Amorf kalciummal vagy kereskedelmi forgalomban kapható kristályos kalciummal kezelt IBD-ben szenvedő gyermekek csontsűrűsége

Absztrakt – Tudományos háttér A gyulladásos bélbetegségek (IBD), beleértve a Crohn-betegséget (CD) és a fekélyes vastagbélgyulladást (UC) a gyomor-bél traktus krónikus rendellenességei, amelyeket recidiváló és remittáló epizódok határoznak meg. Az IBD egyik aggasztó társbetegsége a csökkent csont ásványi sűrűség (BMD). A legújabb tanulmányok arról számoltak be, hogy a CD-s gyermekek 43-46%-ának BMD z-pontszáma <_1 SD a diagnóziskor (1,2), és hogy a BMD nem javult az IBD-kezelés során. A krónikus gyulladás számos mechanizmus révén káros hatással van a vázizomzat egészségére IBD-ben szenvedő gyermekeknél. Az újonnan megjelenő adatok arra utalnak, hogy ezeknél a betegeknél megnövekedett a csigolyatörések kockázata (3). A longitudinális vizsgálatokban az IBD-ben szenvedő gyermekeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az ágyéki gerinc (LS) átlagos BMD z pontszáma a kiinduláskor és 2 év után. A csökkenés UC és CD esetén következett be, és egyikük sem javított a z pontszámukon a követés során (4).

A csontritkulással diagnosztizált vagy annak kockázatával küzdő betegek rendszeresen szednek kalciumtartalmú étrend-kiegészítőket, bár a BMD fenntartásához, a csontvesztés megelőzéséhez vagy a törések kockázatának csökkentéséhez való hozzájárulásuk kérdéses. Az édesvízi rákok az amorf kalcium-karbonátra (ACC), a kalcium-karbonát termodinamikailag instabil és nagyon ritka biomineralizált polimorfjára támaszkodnak, mint az exoskeleton és ideiglenes tárolószervük, a gasztrolit fő ásványi anyagára. A preklinikai vizsgálatok a kalcium gasztrointesztinális biohasznosulásának, csontfelszívódásának és retenciójának növekedését mutatták ki patkányokban, akiknek ACC-t kaptak, összehasonlítva más kalcium-kiegészítésekkel. Az ACC jótékony hatását a csontvesztés megelőzésére, a csontképződésre és a csont mechanikai szilárdságának fenntartására egy ovariumectomiás patkánymodellben is kimutatták. Egy 13 posztmenopauzás nő részvételével végzett klinikai vizsgálat a kalcium gasztrointesztinális biohasznosulásának kétszeres növekedését mutatta ki az ACC-ből a kalcium-karbonáthoz képest (5,6). Az α-Klotho (klotho) egy transzmembrán fehérje, amely lehasítható és leválasztható, hogy keringő hormonként működjön (7), és lényeges kofaktor a fibroblaszt növekedési faktor (FGF) rokon receptorához való kötődésében, amely fő szerepet tölt be. a foszfát homeosztázis szabályozója (8). A közelmúltban alacsony klotho szintet figyeltek meg anorexia nervosában szenvedő serdülőknél (9).

Hipotézis

1. Az amorf kalcium-karbonát (ACC) előnyt jelent a kalcium-karbonáttal szemben a csökkent BMD-vel rendelkező gyermekkori IBD-betegek BMD-jének javításában.
2. A szérum klotho szintje csökken az IBD diagnosztizálása idején, és növekedni fog a súlyú rehabilitációt követően. Ezen túlmenően a klotho szintek összefüggésbe hozhatók a csontsűrűséggel és a GH/IGF-1 tengely aktivitásával.

Tanulmányi célok

1. Az amorf kalcium és a kalcium-karbonát kiegészítés hatékonyságának összehasonlítása IBD-ben és osteopeniában/osteoporosisban szenvedő gyermekek MBD-javításában.
2. Az amorf kalcium és a kalcium-karbonát tolerálhatóságának összehasonlítása gyermekeknél.
3. A Klotho szintek és az antropometriai mérésekkel, az IGF-I szintekkel és a BMD Z-pontszámmal való összefüggésének felmérése a vizsgálat megkezdésekor és befejezésekor.

Kísérleti tervezés Prospektív randomizált multicentrikus vizsgálói vak vizsgálat, amely 4 gyermekgyógyászati ​​gasztroenterológiai egységet tartalmaz.

Vizsgálati populáció - Gyulladásos bélbetegségben (CD, UC, IBD-U) szenvedő, igazolt kiindulási osteopeniában vagy osteoporosisban szenvedő 10-18 éves gyermekek, az ágyéki gerinc Z-pontszáma -1,0-nál (mínusz 1,0) mérve. Bevételi kritériumok: 1 10-18 éves gyermekek. 2. Az IBD megerősített diagnózisa 3. Képes lenyelni a tablettákat. 4. Osteopenia vagy oszteoporózis (a gerinc Z-pontszáma -1,0-nál alacsonyabb) az alapvonali csontvizsgálat során. 5. Tájékozott beleegyezés.

Kizárási kritériumok: 1. Nem megfelelő csontvelő-, vese- vagy májfunkció. 2. Jelentős egyidejű betegség. 3. Allergia kalcium- vagy D-vitamin-készítményekre.

4. Patológiás hypercalciuria. 5. A beteg meg nem felelése. 6. Terhesség.

Véletlenszerűsítés és kódolás: Minden oldalt kódolt, számozott átlátszatlan borítékokkal látunk el. A borítékok tartalmazzák a páciens kódját és az 1. vagy 2. csoportba való véletlenszerű besorolást. A borítékokat egymás után kell felbontani, és csak a tájékozott beleegyezés megszerzése után. A betegek nem oszthatók szét a kezelési karok között, és nem oszthatók át a boríték felnyitása után. Az összes randomizálási borítékot biztonságos helyen kell tárolni, és felbontatlan marad a páciens véletlenszerű besorolásáig.

Vakítás: Ez egy kutató által elvakult tanulmány. Az előzetesen becsomagolt dobozban az összes szükséges gyógyszert megkapja az alany, miután aláírta a beleegyező nyilatkozatot. A vizsgálatban részt nem vevő nővér vagy orvos válaszol kérdésekre, és további utasításokat ad.

A vizsgálati gyógyszeres kezelés és a kezelés időtartama:

Vizsgálati gyógyszer - DENSITYTM kapszula (amorf néven forgalmazva) 200 mg BID. Kontroll gyógyszer - A DENSITYTM napi egyszeri 600 mg kalcium-karbonátot az Amorphical cég biztosítja. D-vitamin pótlás - minden betegnek a kiindulási szérumszintnek és a követésnek megfelelően adjuk a megfelelő szint elérése érdekében.

A kezelés időtartama - 52 hét.

Monitoring -

1. Laboratóriumi vizsgálatok – szérum kalcium, PTH, foszfor, D-vitamin – a kiinduláskor és a 16., 32., 52. héten. Vizelet kalcium (24 óra) - a kezelés 0., 4., 16. és 52. hetén. A szérum és a vizelet csontturnover markerei – a kiinduláskor és az 52. héten.
2. Betegség aktivitás - PCDAI által, minden vizit alkalmával - 8-12 hetente
3. Gyógyszeres feljegyzések – különösen a szisztémás és helyi szteroidhasználat
4. A diétás-tejtermék- és az étrendi kalciumfogyasztást kérdőívekkel értékeljük – a kiinduláskor és a 16., 32., 52. héten.
5. Megfelelőség – minden látogatás alkalmával, kikérdezéssel és tablettaszámmal értékelik.
6. Csont ásványi sűrűség (BMD) – az alapvonalon és az 52. héten kerül meghatározásra. Az ágyéki gerinc (L1-L4) és a csípő BMD-jét DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, USA) segítségével értékeljük. A BMD-t gramm per négyzetcentiméterben és Z-pontszámokban fejezzük ki (azaz a beteg BMD-je és az életkor és nem szerinti kontrollok átlagos BMD-je közötti különbség osztva a kontrollcsoport szórásával). Minden BMD-tesztet a Sheba egészségügyi központjában végeznek el, és ugyanaz az orvos tolmácsolja, aki nem látja az alkalmazott gyógyszert.

7. Klotho és IGF-1 szintek - az alapvonalon és az 52. héten mérve (A klotho és IGF-1 mérésekhez használt mintákat 15 percig centrifugáljuk 2700 fordulat/perc sebességgel, elválasztjuk, és felhasználásig -70 °C-on lefagyasztjuk. A Klotho szinteket egy α-klotho ELISA kit (Immuno-Biological Laboratories Co, Japán) segítségével elemzik. A készletet validálták, és széles körben használták a klotószintek mérésére (10,11).

   Az IGF-1-et kemilumineszcens immunometriás módszerrel mérik (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA).

8. Nemkívánatos események – a 60. hétig követni fogják.

Elsődleges végpont Az elsődleges hatékonysági végpont a gerinc csontsűrűségének 0,5 ponttal történő javulása a Z-pontszám alapján 12 hónap után.

Másodlagos végpontok

1. A gerinc csontsűrűségének legalább 0,25 ponttal történő javulása Z -score-ban 12 hónap után.

Mintanagyság A mintanagyságot azon a feltételezésen alapulva számították ki, hogy az elsődleges végpontot a standard kalcium+D-t kapó betegek 20%-ánál és a vizsgálati gyógyszeres kezelést kapó betegek 40%-ánál érik el.

A minta mérete mindkét karban 50 beteg.