Densité osseuse chez les enfants atteints de MII traités avec du calcium amorphe ou du calcium cristallin commercial

Résumé - Contexte scientifique Les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), y compris la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont des troubles chroniques du tractus gastro-intestinal définis par des épisodes récurrents et rémittents. L'une des comorbidités préoccupantes des MII est la réduction de la densité minérale osseuse (DMO). Des études récentes ont rapporté que 43 % à 46 % des enfants atteints de MC avaient des scores z de DMO <_1 SD au moment du diagnostic (1,2) et que la DMO ne s'améliorait pas pendant le traitement des MICI. L'inflammation chronique a un effet néfaste sur la santé des muscles squelettiques chez les enfants atteints de MII par de multiples mécanismes. De nouvelles données suggèrent un risque accru de fractures vertébrales chez ces patients (3). Dans les études longitudinales, les enfants atteints de MICI avaient des scores z moyens de DMO significativement plus faibles pour la colonne lombaire (LS) au départ et après 2 ans. La réduction s'est produite dans la CU et la MC, et ni l'un ni l'autre n'ont amélioré leur score z pendant le suivi (4).

Les patients diagnostiqués avec ou à risque d'ostéoporose prennent régulièrement des compléments alimentaires en calcium, bien que leur contribution au maintien de la DMO, à la prévention de la perte osseuse ou à la réduction du risque de fracture soit discutable. Les écrevisses d'eau douce dépendent du carbonate de calcium amorphe (ACC), un polymorphe biominéralisé thermodynamiquement instable et très rare de carbonate de calcium, comme minéral principal dans l'exosquelette et dans leur organe de stockage temporaire, le gastrolithe. Des études précliniques ont révélé une augmentation de la biodisponibilité gastro-intestinale du calcium, de l'absorption et de la rétention osseuses chez les rats ayant reçu de l'ACC par rapport à d'autres suppléments de calcium. Les effets bénéfiques de l'ACC sur la prévention de la perte osseuse, la formation osseuse et le maintien de la résistance mécanique osseuse ont également été démontrés dans un modèle d'ovaryectomie chez le rat. Une étude clinique menée par 13 femmes ménopausées a révélé une augmentation de 2 fois de la biodisponibilité gastro-intestinale du calcium de l'ACC par rapport au carbonate de calcium (5,6). α-Klotho (klotho) est une protéine transmembranaire qui peut être clivée et libérée pour agir comme une hormone circulante (7), et est un cofacteur essentiel pour la liaison du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) à son récepteur apparenté, servant de principal régulateur de l'homéostasie du phosphate (8). De faibles niveaux de klotho ont été récemment observés chez des adolescents souffrant d'anorexie mentale (9).

Hypothèse

1. Le carbonate de calcium amorphe (ACC) aura un avantage sur le carbonate de calcium dans l'amélioration de la DMO des patients pédiatriques atteints de MICI avec une DMO réduite.
2. Les niveaux de klotho sérique seront réduits au moment du diagnostic de MII et augmenteront après la récupération du poids. De plus, les niveaux de klotho seront associés à la densité osseuse et à l'activité de l'axe GH/IGF-1.

Objectifs de l'étude

1. Comparer l'efficacité de la supplémentation en calcium amorphe à celle en carbonate de calcium sur l'amélioration de la MBD chez les enfants atteints de MII et d'ostéopénie/ostéoporose.
2. Comparer la tolérance du calcium amorphe au carbonate de calcium chez les enfants.
3. Évaluer les niveaux de Klotho et leur corrélation avec les mesures anthropométriques, les niveaux d'IGF-I et le score Z de la DMO, à l'entrée et à la fin de l'étude.

Conception expérimentale Essai prospectif randomisé multicentrique en aveugle, comprenant 4 unités de gastro-entérologie pédiatrique.

Population étudiée - Enfants de 10 à 18 ans atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MC, UC, IBD-U), avec ostéopénie ou ostéoporose initiale prouvée, mesurée par un score Z de la colonne lombaire inférieur à -1,0 (moins 1,0) Critères d'inclusion : 1 Enfants de 10 à 18 ans. 2. Diagnostic confirmé de MII 3. Capable d'avaler des pilules. 4. Ostéopénie ou ostéoporose (score Z de la colonne vertébrale inférieur à -1,0) à la scintigraphie osseuse de base. 5. Consentement éclairé.

Critères d'exclusion : 1. Insuffisance de la moelle osseuse, de la fonction rénale ou hépatique. 2. Maladie concomitante importante. 3. Allergie aux préparations de calcium ou de vitamine D.

4. Hypercalciurie pathologique. 5. Non-observance du patient. 6. Grossesse.

Randomisation et codage : Tous les sites seront munis d'enveloppes opaques numérotées codées. Les enveloppes contiendront le code du patient et la randomisation vers le groupe 1 ou le groupe 2. Les enveloppes doivent être ouvertes de manière séquentielle et uniquement après l'obtention du consentement éclairé. Les patients ne peuvent pas être redistribués entre les bras de traitement ou réaffectés une fois l'enveloppe ouverte. Toutes les enveloppes de randomisation seront stockées dans un endroit sûr et resteront fermées jusqu'à ce que le patient soit randomisé.

Insu : Il s'agit d'une étude menée en aveugle par l'investigateur. Une boîte pré-emballée avec tous les médicaments nécessaires sera remise au sujet après la signature d'un consentement éclairé. Une infirmière ou un médecin non impliqué dans l'étude répondra aux questions et fournira des instructions supplémentaires.

Médicaments à l'étude et durée du traitement :

Médicament à l'étude - caplets DENSITYTM (commercialisés sous le nom d'Amorphical) 200 mg BID. Médicament de contrôle - Carbonate de calcium 600 mg une fois par jour DENSITYTM sera fourni par la société Amorphical. Supplémentation en vitamine D - sera administrée à tous les patients en fonction du niveau sérique de base et du suivi, pour atteindre un niveau suffisant.

Durée du traitement - 52 semaines.

Surveillance -

1. Tests de laboratoire - calcium sérique, PTH, phosphore, vitamine D - au départ et 16, 32, 52 semaines. Calcium urinaire (24 heures) - aux semaines 0, 4, 16 et 52 du traitement. Marqueurs du remodelage osseux sérique et urinaire - au départ et à 52 semaines.
2. Activité de la maladie - par PCDAI, à chaque visite - toutes les 8 à 12 semaines
3. Dossiers sur les médicaments - en particulier l'utilisation de stéroïdes systémiques et topiques
4. Régime alimentaire - la consommation de produits laitiers et de calcium alimentaire sera évaluée par des questionnaires - au départ et aux semaines 16, 32, 52.
5. Conformité - évaluée à chaque visite, par interrogatoire et comptage des pilules.
6. Densité minérale osseuse (DMO) - sera effectuée au départ et à la semaine 52. La DMO au niveau de la colonne lombaire (L1-L4) et de la hanche sera évaluée à l'aide de DXA (Lunar Prodigy ; GE Medical Systems, Madison, WI, États-Unis). La DMO sera exprimée en grammes par centimètre carré et en termes de Z-scores (c'est-à-dire la différence entre la DMO du patient et la DMO moyenne des témoins appariés selon l'âge et le sexe divisée par l'écart type du groupe témoin). Tous les tests de DMO seront effectués au centre médical Sheba et interprétés par le même médecin, qui ne connaîtra pas les médicaments utilisés.

7. Niveaux de klotho et d'IGF-1 - obtenus au départ et à 52 semaines (les échantillons pour les mesures de klotho et d'IGF-1 seront centrifugés pendant 15 minutes à 2 700 tr/min, séparés et congelés à -70 °C jusqu'à leur utilisation. Les niveaux de klotho seront analysés à l'aide d'un kit ELISA α-klotho (Immuno-Biological Laboratories Co, Japon). Le kit a été validé et a été largement utilisé pour la mesure des niveaux de klotho (10,11).

   L'IGF-1 sera mesuré par une méthode immunométrique chimiluminescente (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA).

8. Les événements indésirables - seront suivis jusqu'à la semaine 60.

Critère principal Le critère principal d'efficacité est l'amélioration de la densité osseuse du rachis de 0,5 point sur le Z-score après 12 mois.

Critères secondaires

1. Amélioration de la densité osseuse de la colonne vertébrale d'au moins 0,25 point dans le score Z après 12 mois.

Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon a été calculée sur la base de l'hypothèse que le critère d'évaluation principal sera atteint chez 20 % des patients recevant le calcium+D standard, une supplémentation et chez 40 % des patients recevant le médicament à l'étude.

La taille de l'échantillon est de 50 patients dans chaque bras.