婴儿和儿童中克林霉素和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑的 PK (PBPK)
使用 PBPK 的婴儿和儿童中克林霉素和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑的药代动力学
儿童时期生理学的发育变化会影响药物剂量。 不考虑这些变化会导致剂量不当，这与儿童药物疗效和安全性下降有关。 基于生理学的群体药代动力学 (PBPK) 建模提供了根据针对发育变化调整的生理参数预测最佳药物剂量的机会。
PBPK 模型是一种数学结构，它将生理过程与药物特性和遗传变异相结合，以表征整个年龄连续体的剂量-暴露关系。 这些模型整合了药物特异性（例如，新陈代谢、蛋白质结合）和系统特异性（例如，器官大小、血流）信息，以预测不同因素（例如，年龄、遗传变异、疾病）对药物暴露的影响。 通过考虑这些因素并使用来自临床试验的数据来确认模型，PBPK 模型可以减少临床试验所需的儿童数量，同时最大限度地提高基于剂量的疗效和安全性。
该试验将评估一个平台，以前瞻性地验证儿童群体 PBPK 模型。 研究药物克林霉素和 Bactrim（又名 TMP-SMX）是评估儿童群体 PBPK 模型的理想候选药物，因为它们具有不同的理化特性和消除途径。 此外，克林霉素和 TMP-SMX 的试验具有广泛的临床适用性，因为这两种药物都是治疗婴儿和儿童革兰氏阳性菌感染最常用的药物。
研究概览
详细说明
这是一项 PK 和安全性研究，针对需要预防或治疗已确诊或疑似克林霉素或 TMP-SMX 感染的婴儿和儿童。 每个受试者将参与研究长达 33 天（治疗 3 天，严重不良事件监测 30 天）。
研究程序
基线/给药前评估——在父母或合法授权代表签署 IRB 批准的知情同意书并确定受试者满足所有纳入且无排除标准后，将在 CRF 中记录以下评估：
- 受试者人口统计数据，包括性别、出生日期、种族和民族
- 对于 12 个月以下的婴儿：胎龄 (GA) 和出生时体重
- 活动病史（来自病历中的入院记录）
- 合并用药
- 对于按照护理标准接受研究药物的受试者，记录在研究药物给药前接受的最后 6 次克林霉素或 TMP-SMX 剂量（日期、时间、给药途径）
- 有针对性的体检，包括体重和身长/身高
- 如果按照当地护理标准进行，则在入组前 48 小时内进行实验室测定。 如果没有收集血清肌酐作为护理标准，则将收集它用于本研究以确认资格。
- 如果按照当地护理标准进行，则在入组前 48 小时内进行微生物学测定。
治疗评估/程序（第 1-3 天）- 在研究对象期间，每天将进行以下评估：
- 每个研究药物剂量的日期、时间、途径、给药部位、剂量和配方
- 合并用药
- PK 取样（血液和尿液），包括日期、时间和采集地点
- 遗传取样（一次）
- 如果按照护理标准进行实验室测定
- 如果按照护理标准进行微生物测定
- 用于测定仅参加克林霉素组的受试者的 α-1-酸性糖蛋白浓度的血清样本。 将在其中一个血浆 PK 样品中测量 α-1-酸性糖蛋白浓度。 不需要单独的血样。
- 研究与药物相关的不良事件 AE 和 SAE 如果可能，每天记录实验室测定结果；如果同一天有多个实验室测定可用，记录最接近研究药物给药的测试结果。
PK采样
血浆药代动力学采样方案。
克林霉素：样品收集窗口与 IV 克林霉素输注开始相关，但第一个输注后样品除外，其与输注结束相关。
根据以下采样窗口，将在第一次给药前后收集三个血浆 PK 样本：
- 第一剂结束后 0-10 分钟
- 第一剂开始后 2-4 小时
- <第二次给药前 30 分钟
根据以下采样窗口，将在第 6 剂后的任何时间收集四个血浆 PK 样品。
- 给药前
- 0-10分钟
- 2-4小时
- <下一次预定剂量前 30 分钟
虽然 IV 克林霉素治疗对于纳入研究的克林霉素组是必要的，但受试者可以从 IV 过渡到口服克林霉素，并有资格在口服阶段收集 PK 样本。
TMP-SMX：样品收集窗口与口服 TMP-SMX 的给药有关。
根据以下采样窗口，将在第一次给药前后收集三个血浆 PK 样本：
- 第一剂结束后 1-3 小时
- 第一剂开始后 6-8 小时
- <第二次给药前 30 分钟
根据以下采样窗口，将在第 6 剂后的任何时间收集四个血浆 PK 样品。
- 给药前
- 1-3小时
- 6-8小时
- <下一次预定剂量前 30 分钟
尿液 PK 样本——受试者完成研究不需要尿液 PK 样本。 如果可能，应尽一切努力按照以下时间表收集尿液 PK 样本。
克林霉素 IV：在第 6 剂后的以下间隔之一期间，将收集一份尿液样本作为所有排泄尿液的定时等分试样：
- 0-2小时
- 2-4小时
- 4-8小时
TMP-SMX：在第 6 剂后的以下间隔之一期间，将收集一份尿液样本作为所有排泄尿液的定时等分试样：
- 0-3小时
- 3-6小时
- 6-9小时
- 9-12小时
机会性 PK 样本 - 如果按照护理标准获得，还将收集骨骼、皮肤和滑液的机会性样本。
用于基因分型的采样——每个血浆 PK 样本离心后剩下的所有血球将被收集并合并为每个受试者的一个全血球样本。 这种组合的全血沉淀将被送去对 CYP3A 家族和 CYP2C9 基因的单核苷酸多态性进行遗传分析。
统计数据
接受至少 1 剂研究药物的所有受试者将被纳入用于安全性分析的意向治疗 (ITT) 人群。 所有提供至少 1 个可评估 PK 样品的受试者都将被纳入 PK 分析。 对于连续变量（如年龄、体重等），将显示观察次数、平均值、中位数、标准差、标准误差、最小值和最大值等描述性统计数据。 将提供其他描述性统计数据，例如计数、比例和/或百分比，以总结离散变量（例如种族、性别等）。 所有描述性分析将按适当的治疗组（ITT 或符合方案）和整体进行。 在数据锁定以进行最终分析之前，将在统计分析计划中准备和介绍统计方法和二次分析的详细说明。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Arkansas
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Little Rock、Arkansas、美国、72202
- Arkansas Children's Hospital
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-
Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
-
-
Michigan
-
Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan C.S. Mott Children's Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 父母或监护人的知情同意，并在适当时征得受试者的同意
- 需要预防或治疗确诊或疑似感染
- PMA >36 周
- 能够服用口服药物（TMP-SMX）
- 用于研究药物给药（克林霉素）和 PK 样本采集（两种药物）的足够静脉通路 -
排除标准：
- 研究药物过敏反应史
在克林霉素首次给药前 24 小时内使用以下药物治疗，或预期在使用克林霉素治疗期间接受这些药物治疗：
- CYP3A4 抑制剂（奈法唑酮、氟康唑、酮康唑、氟伏沙明、考尼伐坦、地尔硫卓、维拉帕米、阿瑞匹坦、噻氯匹定、克唑替尼和伊马替尼），或
- CYP3A4 诱导剂（利福平、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、曲格列酮、吡格列酮和圣约翰草）。
- 入组前 48 小时内血清肌酐 >2 mg/dl
- 最接近入组时间的测量已知 ALT >250 U/L 或 AST >500 U/L
- 已知怀孕
- 哺乳期女性
- 在研究药物给药或 PK 取样时的体外膜氧合支持
- 根据研究者的判断，由于可能影响受试者安全而无法参与的任何情况 -
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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其他：克林霉素
根据治疗临床医生的判断，每个受试者将被分配到研究药物（克林霉素或 TMP-SMX）。
研究药物的剂量和给药间隔由该方案规定（参见干预措施）。
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所有群组的给药途径均为 IV。 给药间隔为每 8 小时一次。 对于所有队列：
其他名称：
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其他：甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑
根据治疗临床医生的判断，每个受试者将被分配到研究药物（克林霉素或 TMP-SMX）。
研究药物的剂量和给药间隔由该方案规定（参见干预措施）。
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所有队列的给药途径都是 PO。 给药间隔为每 12 小时一次。 对于所有队列：
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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稳态下观察到的最大血浆浓度 (Cmaxss) - 克林霉素
大体时间：在连续 3 天的治疗期间进行的 PK 取样
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我们将使用群体 PBPK 模型，使用参与研究的受试者的特征和遗传信息来模拟每个个体受试者的药物浓度与时间数据。
我们将比较模拟与观察到的血浆浓度。
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在连续 3 天的治疗期间进行的 PK 取样
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|
从稳态下一个给药间隔开始到结束的血浆浓度与时间曲线下的面积 (AUCss) - 克林霉素
大体时间：在连续 3 天的治疗期间进行的 PK 取样
|
我们将使用群体 PBPK 模型，使用参与研究的受试者的特征和遗传信息来模拟每个个体受试者的药物浓度与时间数据。
我们将比较模拟与观察到的血浆浓度。
|
在连续 3 天的治疗期间进行的 PK 取样
|
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稳态下观察到的最大血浆浓度 (Cmaxss) - 甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑
大体时间：在连续 3 天的治疗期间进行的 PK 取样
|
我们将使用群体 PBPK 模型，使用参与研究的受试者的特征和遗传信息来模拟每个个体受试者的药物浓度与时间数据。
我们将比较模拟与观察到的血浆浓度。
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在连续 3 天的治疗期间进行的 PK 取样
|
|
从开始到稳定状态下一个给药间隔结束的血浆浓度与时间曲线下的面积 (AUCss) - 甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑
大体时间：在连续 3 天的治疗期间进行的 PK 取样
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我们将使用群体 PBPK 模型，使用参与研究的受试者的特征和遗传信息来模拟每个个体受试者的药物浓度与时间数据。
我们将比较模拟与观察到的血浆浓度。
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在连续 3 天的治疗期间进行的 PK 取样
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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报告的 AE 和 SAE 数量
大体时间：33天
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在研究药物给药期间（连续 3 天）和最多 30 天内报告的 AE 和 SAE 数量
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33天
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任何 CYP3A 家族基因型的杂合子受试者数量
大体时间：33天
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CYP3A 家族和 CYP2C9 基因中最重要的单核苷酸多态性 (SNP) 的遗传分析将使用市售的 Taqman 聚合酶链反应测定法对以下基因表达进行： CYP3A4：rs35599367、rs2246709、rs4646437、rs2740565、rs4253728 CYP3A5：rs776746、rs10264272、rs15524 CYP3A7：rs2687133、rs2257401 CYP27、C918 根据基因分型结果将受试者分为等位基因变异的纯合子和杂合子。 |
33天
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任何 CYP2C9 基因型杂合的受试者数量
大体时间：33天
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CYP3A 家族和 CYP2C9 基因中最重要的单核苷酸多态性 (SNP) 的遗传分析将使用市售的 Taqman 聚合酶链反应测定法对以下基因表达进行： CYP3A4：rs35599367、rs2246709、rs4646437、rs2740565、rs4253728 CYP3A5：rs776746、rs10264272、rs15524 CYP3A7：rs2687133、rs2257401 CYP27C918 根据基因分型结果将受试者分为等位基因变异的纯合子和杂合子。 |
33天
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任何 CYP3A 家族基因型纯合的受试者数量
大体时间：33天
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CYP3A 家族和 CYP2C9 基因中最重要的单核苷酸多态性 (SNP) 的遗传分析将使用市售的 Taqman 聚合酶链反应测定法对以下基因表达进行： CYP3A4：rs35599367、rs2246709、rs4646437、rs2740565、rs4253728 CYP3A5：rs776746、rs10264272、rs15524 CYP3A7：rs2687133、rs2257401 CYP27、C918 根据基因分型结果将受试者分为等位基因变异的纯合子和杂合子。 |
33天
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任何 CYP2C9 基因型纯合的受试者数量
大体时间：33天
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CYP3A 家族和 CYP2C9 基因中最重要的单核苷酸多态性 (SNP) 的遗传分析将使用市售的 Taqman 聚合酶链反应测定法对以下基因表达进行： CYP3A4：rs35599367、rs2246709、rs4646437、rs2740565、rs4253728 CYP3A5：rs776746、rs10264272、rs15524 CYP3A7：rs2687133、rs2257401 CYP27C918 根据基因分型结果将受试者分为等位基因变异的纯合子和杂合子。 |
33天
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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