Farmacocinética de clindamicina y trimetoprima-sulfametoxazol en lactantes y niños (PBPK)

Este es un estudio farmacocinético y de seguridad en lactantes y niños que requieren profilaxis o tratamiento por infección confirmada o sospechada con clindamicina o TMP-SMX. Cada sujeto participará en el estudio durante un máximo de 33 días (3 días de terapia, 30 días para el seguimiento de eventos adversos graves).

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO

Evaluación inicial/antes de la dosis: después de que el padre o el representante legalmente autorizado haya firmado el formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB y después de que se haya determinado que el sujeto cumple con todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión, se registrarán las siguientes evaluaciones en el CRF:

1. Datos demográficos del sujeto, incluidos el sexo, la fecha de nacimiento, la raza y el origen étnico
2. Para lactantes ≤12 meses de edad: edad gestacional (EG) y peso corporal al nacer
3. Antecedentes médicos activos (de la nota de ingreso en la historia clínica)
4. Medicaciones concomitantes
5. Para los sujetos que reciben medicamentos del estudio según el estándar de atención, registre las últimas 6 dosis de clindamicina o TMP-SMX recibidas antes de la administración del medicamento del estudio (fecha, hora, vía de administración)
6. Examen físico dirigido, incluido el peso y la longitud/altura
7. Determinaciones de laboratorio dentro de las 48 horas anteriores a la inscripción si se realizan según el estándar de atención local. Si no se recolectó la creatinina sérica como estándar de atención, se recolectará para este estudio para confirmar la elegibilidad.
8. Determinaciones de microbiología dentro de las 48 horas anteriores a la inscripción si se realizan según el estándar de atención local.

Evaluaciones/procedimientos de tratamiento (Día 1-3): las siguientes evaluaciones se realizarán cada día mientras el sujeto esté en estudio:

1. Fecha, hora, vía, lugar de administración, dosis y formulación de cada dosis del fármaco del estudio
2. Medicaciones concomitantes
3. Muestreo PK (sangre y orina) con fecha, hora y lugar de recolección
4. Muestreo genético (una vez)
5. Determinaciones de laboratorio si se realizan según el estándar de atención
6. Determinaciones microbiológicas si se realizan según el estándar de atención
7. Muestra de suero para la determinación de la concentración de glicoproteína ácida alfa-1 para sujetos inscritos en el brazo de clindamicina únicamente. La concentración de glicoproteína ácida alfa-1 se medirá en una de las muestras farmacocinéticas de plasma. No se requiere una muestra de sangre separada.
8. Estudie los eventos adversos relacionados con el fármaco AE y SAE Si están disponibles, registre las determinaciones de laboratorio diariamente; si hay varias determinaciones de laboratorio disponibles para el mismo día, registre los resultados de la prueba más cercanos a la administración del fármaco del estudio.

MUESTREO PK

Esquema de muestreo de farmacocinética de plasma.

Clindamicina: las ventanas de recolección de muestras son relativas al inicio de la infusión de clindamicina IV, excepto para la primera muestra posterior a la infusión, que es relativa al final de la infusión.

Se recolectarán tres muestras farmacocinéticas de plasma alrededor de la primera dosis de acuerdo con las siguientes ventanas de muestreo:

• 0-10 minutos después del final de la primera dosis
• 2-4 horas después del inicio de la primera dosis
• <30 minutos antes de la segunda dosis

Se recolectarán cuatro muestras de FC de plasma en cualquier momento después de la dosis 6 de acuerdo con las siguientes ventanas de muestreo.

• Pre-dosis
• 0-10 minutos
• 2-4 horas
• <30 minutos antes de la próxima dosis programada

Si bien el tratamiento con clindamicina IV es necesario para la inclusión en el brazo de clindamicina del estudio, los sujetos pueden pasar de la clindamicina IV a la oral y ser elegibles para la recolección de muestras farmacocinéticas durante la fase oral.

TMP-SMX: las ventanas de recolección de muestras son relativas a la administración de TMP-SMX oral.

Se recolectarán tres muestras farmacocinéticas de plasma alrededor de la primera dosis de acuerdo con las siguientes ventanas de muestreo:

• 1-3 horas después del final de la primera dosis
• 6-8 horas después del inicio de la primera dosis
• <30 minutos antes de la segunda dosis

Se recolectarán cuatro muestras de FC de plasma en cualquier momento después de la dosis 6 de acuerdo con las siguientes ventanas de muestreo.

• Pre-dosis
• 1-3 horas
• 6-8 horas
• <30 minutos antes de la próxima dosis programada

Muestras farmacocinéticas de orina: no se requieren muestras farmacocinéticas de orina para que un sujeto complete el estudio. Si es posible, se debe hacer todo lo posible para recolectar muestras farmacocinéticas de orina de acuerdo con el siguiente programa.

Clindamicina IV: Se recolectará una muestra de orina como alícuotas cronometradas de toda la orina excretada durante uno de los siguientes intervalos después de la dosis 6:

• 0-2 horas
• 2-4 horas
• 4-8 horas

TMP-SMX: Se recolectará una muestra de orina como alícuotas cronometradas de toda la orina excretada durante uno de los siguientes intervalos después de la dosis 6:

• 0-3 horas
• 3-6 horas
• 6-9 horas
• 9-12 horas

Muestras farmacocinéticas oportunistas: también se recolectarán muestras oportunistas de hueso, piel y líquido sinovial si se obtienen según el estándar de atención.

Muestreo para genotipado: todos los gránulos de sangre sobrantes después de la centrifugación de cada muestra de plasma PK se recolectarán y combinarán en una muestra de gránulos de sangre completa por sujeto. Este sedimento de sangre total combinado se enviará para el análisis genético de polimorfismos de un solo nucleótido en la familia CYP3A y los genes CYP2C9.

ESTADÍSTICAS

Todos los sujetos que reciban al menos 1 dosis del fármaco del estudio se incluirán en la población por intención de tratar (ITT) utilizada para el análisis de seguridad. Todos los sujetos que proporcionen al menos 1 muestra farmacocinética evaluable se incluirán en el análisis farmacocinético. Se presentarán estadísticas descriptivas como número de observaciones, media, mediana, desviación estándar, error estándar, mínimo y máximo para variables continuas (como edad, peso, etc.). Se presentarán otras estadísticas descriptivas como conteos, proporciones y/o porcentajes para resumir variables discretas (como raza, sexo, etc.). Todos los análisis descriptivos se presentarán por grupo de tratamiento apropiado (ITT o por protocolo) y en general. Se preparará y presentará una descripción detallada de los métodos estadísticos y los análisis secundarios en el plan de análisis estadístico antes del bloqueo de datos para los análisis finales.