PK klindamycinu a trimethoprim-sulfamethoxazolu u kojenců a dětí (PBPK)

Toto je farmakokinetická a bezpečnostní studie u kojenců a dětí vyžadujících profylaxi nebo léčbu potvrzené nebo suspektní infekce klindamycinem nebo TMP-SMX. Každý subjekt bude zapojen do studie po dobu až 33 dnů (3 dny terapie, 30 dnů pro sledování závažných nežádoucích účinků).

STUDIJNÍ POSTUPY

Posouzení výchozího stavu/před podáním dávky – Poté, co rodič nebo zákonně zmocněný zástupce podepíše IRB schválený formulář informovaného souhlasu a poté, co bylo rozhodnuto, že subjekt splňuje všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení, budou do CRF zaznamenána následující hodnocení:

1. Demografie předmětu včetně pohlaví, data narození, rasy a etnického původu
2. Pro kojence ve věku ≤ 12 měsíců: gestační věk (GA) a tělesná hmotnost při narození
3. Aktivní anamnéza (od potvrzení o přijetí v lékařském záznamu)
4. Doprovodné léky
5. U subjektů užívajících studované léky podle standardní péče zaznamenejte posledních 6 dávek klindamycinu nebo TMP-SMX obdržených před podáním studovaného léku (datum, čas, cesta podání)
6. Cílené fyzikální vyšetření včetně hmotnosti a délky/výšky
7. Laboratorní stanovení do 48 hodin před zařazením, pokud se provádějí podle místní standardní péče. Pokud nebyl sérový kreatinin odebrán jako standardní péče, bude odebrán pro tuto studii, aby se potvrdila způsobilost.
8. Mikrobiologická stanovení do 48 hodin před zařazením, pokud se provádějí podle místní standardní péče.

Hodnocení/postupy léčby (den 1-3) - Následující hodnocení budou prováděna každý den, když je subjekt ve studii:

1. Datum, čas, cesta, místo podání, dávka a formulace každé dávky studovaného léku
2. Doprovodné léky
3. Odběr PK (krev a moči) s datem, časem a místem odběru
4. Genetický odběr (jednou)
5. Laboratorní stanovení, pokud se provádějí podle standardní péče
6. Mikrobiologická stanovení, pokud se provádějí podle standardní péče
7. Vzorek séra pro stanovení koncentrace alfa-1-kyselého glykoproteinu pro subjekty zařazené pouze do ramene klindamycinu. Koncentrace alfa-1-kyselého glykoproteinu bude měřena v jednom ze vzorků PK plazmy. Není vyžadován samostatný vzorek krve.
8. Nežádoucí účinky a SAE související s lékem Pokud jsou k dispozici, zaznamenávejte laboratorní stanovení denně; pokud je pro stejný den k dispozici několik laboratorních stanovení, zaznamenejte výsledky testů, které jsou nejblíže podání studovaného léku.

VZORKY PK

Schéma farmakokinetiky odběru vzorků plazmy.

Klindamycin: Okna pro odběr vzorků se vztahují k začátku infuze pro IV klindamycin, s výjimkou prvního vzorku po infuzi, který je relativní ke konci infuze.

Kolem první dávky budou odebrány tři vzorky PK plazmy podle následujících vzorkovacích oken:

• 0-10 minut po ukončení první dávky
• 2-4 hodiny po zahájení první dávky
• <30 minut před druhou dávkou

Kdykoli po dávce 6 budou odebrány čtyři vzorky PK plazmy podle následujících vzorkovacích oken.

• Předdávkování
• 0-10 minut
• 2-4 hodiny
• <30 minut před další plánovanou dávkou

Zatímco léčba IV klindamycinem je nezbytná pro zařazení do klindamycinové větve studie, subjekty mohou přejít z IV na perorální klindamycin a být způsobilé pro odběr vzorků PK během perorální fáze.

TMP-SMX: Okna odběru vzorků se vztahují k podání orálního TMP-SMX.

Kolem první dávky budou odebrány tři vzorky PK plazmy podle následujících vzorkovacích oken:

• 1-3 hodiny po ukončení první dávky
• 6-8 hodin po zahájení první dávky
• <30 minut před druhou dávkou

Kdykoli po dávce 6 budou odebrány čtyři vzorky PK plazmy podle následujících vzorkovacích oken.

• Předdávkování
• 1-3 hodiny
• 6-8 hodin
• <30 minut před další plánovanou dávkou

Vzorky PK moči - Vzorky PK moči nejsou vyžadovány, aby subjekt dokončil studii. Pokud je to možné, je třeba vynaložit veškeré úsilí k odběru vzorků PK moči podle následujícího plánu.

Clindamycin IV: Jeden vzorek moči bude odebrán jako časované alikvoty veškeré moči vyloučené během jednoho z následujících intervalů po dávce 6:

• 0-2 hodiny
• 2-4 hodiny
• 4-8 hodin

TMP-SMX: Jeden vzorek moči bude odebrán jako časované alikvoty veškeré moči vyloučené během jednoho z následujících intervalů po dávce 6:

• 0-3 hodiny
• 3-6 hodin
• 6-9 hodin
• 9-12 hodin

Oportunní vzorky PK – Oportunní vzorky kostí, kůže a synoviální tekutiny budou také odebrány, pokud budou získány podle standardní péče.

Odběr vzorků pro genotypizaci - Všechny krevní pelety, které zbyly po centrifugaci každého PK vzorků plazmy, budou odebrány a spojeny do jednoho vzorku pelety plné krve na subjekt. Tato kombinovaná peleta z plné krve bude odeslána ke genetické analýze jednonukleotidových polymorfismů v genech CYP3A a CYP2C9.

STATISTIKA

Všechny subjekty, které dostanou alespoň 1 dávku studovaného léčiva, budou zahrnuty do populace s úmyslem léčit (ITT) použité pro analýzu bezpečnosti. Všechny subjekty, které poskytnou alespoň 1 hodnotitelný PK vzorek, budou zahrnuty do PK analýzy. Pro spojité proměnné (jako je věk, váha atd.) budou prezentovány popisné statistiky, jako je počet pozorování, průměr, medián, směrodatná odchylka, standardní chyba, minimum a maximum. Další popisné statistiky, jako jsou počty, proporce a/nebo procenta, budou uvedeny pro shrnutí diskrétních proměnných (jako je rasa, pohlaví atd.). Všechny popisné analýzy budou prezentovány podle příslušné léčebné skupiny (ITT nebo podle protokolu) a celkově. Podrobný popis statistických metod a sekundárních analýz bude připraven a uveden v plánu statistických analýz před uzamčením dat pro závěrečné analýzy.