PK af clindamycin og trimethoprim-sulfamethoxazol hos spædbørn og børn (PBPK)

Dette er en farmakokinetisk og sikkerhedsundersøgelse hos spædbørn og børn, der kræver profylakse af eller behandling for bekræftet eller mistænkt infektion med clindamycin eller TMP-SMX. Hvert individ vil være involveret i undersøgelsen i op til 33 dage (3 dages behandling, 30 dage til overvågning af alvorlige bivirkninger).

STUDIEPROCEDURER

Baseline/præ-dosis vurdering - Efter at forælderen eller den juridisk autoriserede repræsentant har underskrevet den IRB-godkendte informerede samtykkeformular, og efter det er blevet fastslået, at forsøgspersonen opfylder alle inklusions- og ingen eksklusionskriterier, vil følgende evalueringer blive registreret i CRF:

1. Emnets demografi, herunder køn, fødselsdato, race og etnicitet
2. For spædbørn ≤12 måneder: gestationsalder (GA) og kropsvægt ved fødslen
3. Aktiv sygehistorie (fra optagelsesnotat i journal)
4. Samtidig medicin
5. For forsøgspersoner, der modtager undersøgelseslægemidler i henhold til standardbehandling, noter de sidste 6 doser af clindamycin eller TMP-SMX modtaget før undersøgelseslægemiddeladministration (dato, klokkeslæt, administrationsvej)
6. Målrettet fysisk undersøgelse, herunder vægt og længde/højde
7. Laboratoriebestemmelser inden for 48 timer før tilmelding, hvis de udføres i henhold til lokal plejestandard. Hvis serumkreatinin ikke blev indsamlet som standardbehandling, vil det blive indsamlet til denne undersøgelse for at bekræfte berettigelsen.
8. Mikrobiologiske bestemmelser inden for 48 timer før tilmelding, hvis de udføres i henhold til lokal standard for pleje.

Behandlingsvurderinger/-procedurer (dag 1-3) - Følgende vurderinger vil blive udført hver dag, mens forsøgspersonen er under undersøgelse:

1. Dato, klokkeslæt, rute, administrationssted, dosis og formulering af hver undersøgelseslægemiddeldosis
2. Samtidig medicin
3. PK prøveudtagning (blod og urin) med dato, klokkeslæt og opsamlingssted
4. Genetisk prøveudtagning (én gang)
5. Laboratoriebestemmelser, hvis de udføres efter plejestandard
6. Mikrobiologiske bestemmelser, hvis de udføres efter plejestandard
7. Serumprøve til bestemmelse af alfa-1-syre-glycoproteinkoncentration kun for forsøgspersoner, der er indskrevet i clindamycin-armen. Alfa-1-syre glycoproteinkoncentration vil blive målt i en af ​​plasma PK prøverne. En separat blodprøve er ikke nødvendig.
8. Undersøg lægemiddelrelaterede uønskede hændelser AE'er og SAE'er Hvis det er muligt, registrer laboratoriebestemmelser dagligt; hvis flere laboratoriebestemmelser er tilgængelige for samme dag, noter testresultater tættest på administration af undersøgelseslægemidlet.

PK PRØVETAGNING

Plasma farmakokinetik prøveudtagningsskema.

Clindamycin: Prøveindsamlingsvinduer er i forhold til starten af ​​infusionen for IV clindamycin, bortset fra den første post-infusionsprøve, som er i forhold til slutningen af ​​infusionen.

Tre plasma PK-prøver vil blive indsamlet omkring den første dosis i henhold til følgende prøvetagningsvinduer:

• 0-10 minutter efter afslutningen af ​​den første dosis
• 2-4 timer efter starten af ​​den første dosis
• <30 minutter før anden dosis

Fire plasma PK-prøver vil blive indsamlet når som helst efter dosis 6 i henhold til følgende prøveudtagningsvinduer.

• Før dosis
• 0-10 minutter
• 2-4 timer
• <30 minutter før næste planlagte dosis

Mens behandling med IV clindamycin er nødvendig for inklusion i studiets clindamycinarm, kan forsøgspersoner gå fra IV til oral clindamycin og være berettiget til PK-prøvesamling i den orale fase.

TMP-SMX: Prøveindsamlingsvinduer er i forhold til administration af oral TMP-SMX.

Tre plasma PK-prøver vil blive indsamlet omkring den første dosis i henhold til følgende prøvetagningsvinduer:

• 1-3 timer efter afslutningen af ​​den første dosis
• 6-8 timer efter starten af ​​den første dosis
• <30 minutter før anden dosis

Fire plasma PK-prøver vil blive indsamlet når som helst efter dosis 6 i henhold til følgende prøveudtagningsvinduer.

• Før dosis
• 1-3 timer
• 6-8 timer
• <30 minutter før næste planlagte dosis

Urin PK-prøver - Urin PK-prøver er ikke påkrævet for at en forsøgsperson kan fuldføre undersøgelsen. Hvis det er muligt, skal der gøres alt for at indsamle PK-urinprøver i henhold til følgende skema.

Clindamycin IV: Én urinprøve vil blive opsamlet som tidsbestemte portioner af al urin, der udskilles i et af følgende intervaller efter dosis 6:

• 0-2 timer
• 2-4 timer
• 4-8 timer

TMP-SMX: En urinprøve vil blive opsamlet som tidsbestemte alikvoter af al urin udskilt i et af følgende intervaller efter dosis 6:

• 0-3 timer
• 3-6 timer
• 6-9 timer
• 9-12 timer

Opportunistiske PK-prøver - Opportunistiske prøver af knogler, hud og ledvæske vil også blive indsamlet, hvis de opnås efter plejestandard.

Prøveudtagning til genotypebestemmelse - Alle blodpiller, der er tilbage efter centrifugering af hver plasma-PK-prøve, vil blive opsamlet og kombineret til én fuldblodspelletprøve pr. individ. Denne kombinerede fuldblodspellet vil blive sendt til genetisk analyse af enkeltnukleotidpolymorfismer i CYP3A-familien og CYP2C9-gener.

STATISTIKKER

Alle forsøgspersoner, der modtager mindst 1 dosis af undersøgelseslægemidlet, vil blive inkluderet i den intention-to-treat-population (ITT), der anvendes til sikkerhedsanalysen. Alle forsøgspersoner, der giver mindst 1 evaluerbar PK-prøve, vil blive inkluderet i PK-analysen. Beskrivende statistik såsom antal observationer, middelværdi, median, standardafvigelse, standardfejl, minimum og maksimum vil blive præsenteret for kontinuerlige variable (såsom alder, vægt osv.). Andre beskrivende statistikker såsom antal, proportioner og/eller procenter vil blive præsenteret for at opsummere diskrete variabler (såsom race, køn osv.). Alle beskrivende analyser vil blive præsenteret af passende behandlingsgruppe (ITT eller pr-protokol) og overordnet. En detaljeret beskrivelse af statistiske metoder og sekundære analyser vil blive udarbejdet og præsenteret i den statistiske analyseplan forud for datalåsning til endelige analyser.