PK de la clindamycine et du triméthoprime-sulfaméthoxazole chez les nourrissons et les enfants (PBPK)

Il s'agit d'une étude pharmacocinétique et d'innocuité chez les nourrissons et les enfants nécessitant une prophylaxie ou un traitement pour une infection confirmée ou suspectée par la clindamycine ou le TMP-SMX. Chaque sujet sera impliqué dans l'étude jusqu'à 33 jours (3 jours de traitement, 30 jours pour la surveillance des événements indésirables graves).

PROCÉDURES D'ÉTUDE

Évaluation de base/pré-dose - Une fois que le parent ou le représentant légalement autorisé a signé le formulaire de consentement éclairé approuvé par l'IRB et après qu'il a été déterminé que le sujet satisfait à tous les critères d'inclusion et à aucun critère d'exclusion, les évaluations suivantes seront enregistrées dans le CRF :

1. Données démographiques du sujet, y compris le sexe, la date de naissance, la race et l'origine ethnique
2. Pour les nourrissons de ≤ 12 mois : âge gestationnel (AG) et poids corporel à la naissance
3. Antécédents médicaux actifs (d'après la note d'admission dans le dossier médical)
4. Médicaments concomitants
5. Pour les sujets recevant des médicaments à l'étude selon la norme de soins, enregistrez les 6 dernières doses de clindamycine ou de TMP-SMX reçues avant l'administration du médicament à l'étude (date, heure, voie d'administration)
6. Examen physique ciblé, y compris le poids et la longueur/taille
7. Déterminations de laboratoire dans les 48 heures précédant l'inscription si elles sont effectuées conformément aux normes de soins locales. Si la créatinine sérique n'a pas été collectée comme norme de soins, elle sera collectée pour cette étude afin de confirmer l'éligibilité.
8. Déterminations microbiologiques dans les 48 heures précédant l'inscription si elles sont effectuées conformément aux normes de soins locales.

Évaluations/procédures de traitement (Jour 1 à 3) - Les évaluations suivantes seront effectuées chaque jour pendant que le sujet est à l'étude :

1. Date, heure, voie, site d'administration, dose et formulation de chaque dose de médicament à l'étude
2. Médicaments concomitants
3. Prélèvement PK (sang et urine) avec date, heure et site de prélèvement
4. Prélèvement génétique (une fois)
5. Déterminations de laboratoire si effectuées selon la norme de soins
6. Déterminations microbiologiques si effectuées selon la norme de soins
7. Échantillon de sérum pour la détermination de la concentration en glycoprotéine alpha-1-acide pour les sujets inscrits dans le bras clindamycine uniquement. La concentration en glycoprotéine alpha-1-acide sera mesurée dans l'un des échantillons plasmatiques de PK. Un échantillon de sang séparé n'est pas nécessaire.
8. Étudier les événements indésirables liés au médicament EI et EIG Si disponibles, enregistrer quotidiennement les déterminations de laboratoire ; si plusieurs déterminations de laboratoire sont disponibles pour le même jour, enregistrer les résultats des tests les plus proches de l'administration du médicament à l'étude.

ÉCHANTILLONNAGE PK

Schéma d'échantillonnage pharmacocinétique plasmatique.

Clindamycine : les fenêtres de collecte d'échantillons sont relatives au début de la perfusion de clindamycine IV, à l'exception du premier échantillon post-perfusion, qui est relatif à la fin de la perfusion.

Trois échantillons de plasma PK seront prélevés autour de la première dose selon les fenêtres d'échantillonnage suivantes :

• 0-10 minutes après la fin de la première dose
• 2 à 4 heures après le début de la première dose
• < 30 minutes avant la deuxième dose

Quatre échantillons de plasma PK seront prélevés à tout moment après la dose 6 selon les fenêtres d'échantillonnage suivantes.

• Pré-dose
• 0-10 minutes
• 2-4 heures
• < 30 minutes avant la prochaine dose prévue

Bien que le traitement par clindamycine IV soit nécessaire pour être inclus dans le bras clindamycine de l'étude, les sujets peuvent passer de la clindamycine IV à la clindamycine orale et être éligibles pour le prélèvement d'échantillons PK pendant la phase orale.

TMP-SMX : les fenêtres de prélèvement des échantillons sont relatives à l'administration de TMP-SMX par voie orale.

Trois échantillons de plasma PK seront prélevés autour de la première dose selon les fenêtres d'échantillonnage suivantes :

• 1 à 3 heures après la fin de la première dose
• 6 à 8 heures après le début de la première dose
• < 30 minutes avant la deuxième dose

Quatre échantillons de plasma PK seront prélevés à tout moment après la dose 6 selon les fenêtres d'échantillonnage suivantes.

• Pré-dose
• 1-3 heures
• 6-8 heures
• < 30 minutes avant la prochaine dose prévue

Échantillons d'urine PK - Les échantillons d'urine PK ne sont pas nécessaires pour qu'un sujet termine l'étude. Si possible, tous les efforts doivent être faits pour prélever des échantillons d'urine PK selon le calendrier suivant.

Clindamycine IV : Un échantillon d'urine sera prélevé sous forme d'aliquotes chronométrées de toute l'urine excrétée pendant l'un des intervalles suivants après la dose 6 :

• 0-2 heures
• 2-4 heures
• 4-8 heures

TMP-SMX : Un échantillon d'urine sera prélevé sous forme d'aliquotes chronométrées de toute l'urine excrétée pendant l'un des intervalles suivants après la dose 6 :

• 0-3 heures
• 3-6 heures
• 6-9 heures
• 9-12 heures

Échantillons PK opportunistes - Des échantillons opportunistes d'os, de peau et de liquide synovial seront également prélevés s'ils sont obtenus conformément aux normes de soins.

Échantillonnage pour le génotypage - Tous les granules de sang restants après la centrifugation de chaque échantillon plasmatique PK seront collectés et combinés en un seul échantillon de granule de sang total par sujet. Ce culot de sang total combiné sera envoyé pour analyse génétique des polymorphismes mononucléotidiques de la famille CYP3A et des gènes CYP2C9.

STATISTIQUES

Tous les sujets qui reçoivent au moins 1 dose du médicament à l'étude seront inclus dans la population en intention de traiter (ITT) utilisée pour l'analyse de l'innocuité. Tous les sujets qui fournissent au moins 1 échantillon PK évaluable seront inclus dans l'analyse PK. Des statistiques descriptives telles que le nombre d'observations, la moyenne, la médiane, l'écart type, l'erreur type, le minimum et le maximum seront présentées pour les variables continues (telles que l'âge, le poids, etc.). D'autres statistiques descriptives telles que les nombres, les proportions et/ou les pourcentages seront présentées pour résumer les variables discrètes (telles que la race, le sexe, etc.). Toutes les analyses descriptives seront présentées par groupe de traitement approprié (ITT ou per-protocole) et globalement. Une description détaillée des méthodes statistiques et des analyses secondaires sera préparée et présentée dans le plan d'analyse statistique avant le verrouillage des données pour les analyses finales.