PK av klindamycin och trimetoprim-sulfametoxazol hos spädbarn och barn (PBPK)

Detta är en farmakokinetisk och säkerhetsstudie på spädbarn och barn som kräver profylax av eller behandling för bekräftad eller misstänkt infektion med klindamycin eller TMP-SMX. Varje patient kommer att vara involverad i studien i upp till 33 dagar (3 dagars behandling, 30 dagar för övervakning av allvarliga biverkningar).

STUDIEPROCEDURER

Baslinje-/fördosbedömning - Efter att föräldern eller juridiskt auktoriserad representant har undertecknat det IRB-godkända formuläret för informerat samtycke och efter att det har fastställts att försökspersonen uppfyller alla inklusions- och inga uteslutningskriterier, kommer följande utvärderingar att registreras i CRF:

1. Ämnesdemografi inklusive kön, födelsedatum, ras och etnicitet
2. För spädbarn ≤12 månaders ålder: gestationsålder (GA) och kroppsvikt vid födseln
3. Aktiv sjukdomshistoria (från antagningsbesked i journal)
4. Samtidig medicinering
5. För försökspersoner som får studieläkemedel enligt standardvård, registrera de senaste 6 doserna av clindamycin eller TMP-SMX som erhållits före studieläkemedlets administrering (datum, tid, administreringssätt)
6. Riktad fysisk undersökning, inklusive vikt och längd/längd
7. Laboratoriebestämningar inom 48 timmar före inskrivning om de utförs enligt lokal vårdstandard. Om serumkreatinin inte samlades in som standardvård, kommer det att samlas in för denna studie för att bekräfta kvalificeringen.
8. Mikrobiologiska bestämningar inom 48 timmar före inskrivning om de utförs enligt lokal vårdstandard.

Behandlingsbedömningar/procedurer (Dag 1-3) - Följande bedömningar kommer att utföras varje dag medan försökspersonen studerar:

1. Datum, tid, väg, administreringsställe, dos och formulering av varje studieläkemedelsdos
2. Samtidig medicinering
3. PK-provtagning (blod och urin) med datum, tid och plats för uppsamling
4. Genetisk provtagning (en gång)
5. Laboratoriebestämningar om de utförs enligt vårdstandard
6. Mikrobiologiska bestämningar om de utförs enligt vårdstandard
7. Serumprov för bestämning av koncentrationen av alfa-1-syraglykoprotein endast för försökspersoner inskrivna i klindamycinarmen. Koncentrationen av alfa-1-syraglykoprotein kommer att mätas i ett av plasma-PK-proverna. Ett separat blodprov behövs inte.
8. Studera läkemedelsrelaterade biverkningar AE och SAE Om tillgängligt, registrera laboratoriebestämningar dagligen; om flera laboratoriebestämningar är tillgängliga för samma dag, registrera testresultat närmast administrering av studieläkemedlet.

PK PROVTAGNING

Plasma farmakokinetik provtagningsschema.

Klindamycin: Provtagningsfönstren är relativa till början av infusionen för IV klindamycin, förutom det första provet efter infusion, som är relativt slutet av infusionen.

Tre plasma-PK-prover kommer att samlas in runt den första dosen enligt följande provtagningsfönster:

• 0-10 minuter efter slutet av den första dosen
• 2-4 timmar efter början av den första dosen
• <30 minuter före andra dosen

Fyra plasma-PK-prover kommer att samlas in när som helst efter dos 6 enligt följande provtagningsfönster.

• Fördos
• 0-10 minuter
• 2-4 timmar
• <30 minuter före nästa schemalagda dos

Medan behandling med IV klindamycin är nödvändig för att inkluderas i clindamycinarmen av studien, kan försökspersoner gå över från IV till oralt klindamycin och vara berättigade till PK-provtagning under den orala fasen.

TMP-SMX: Provtagningsfönster är relativa till administrering av oral TMP-SMX.

Tre plasma-PK-prover kommer att samlas in runt den första dosen enligt följande provtagningsfönster:

• 1-3 timmar efter slutet av den första dosen
• 6-8 timmar efter början av den första dosen
• <30 minuter före andra dosen

Fyra plasma-PK-prover kommer att samlas in när som helst efter dos 6 enligt följande provtagningsfönster.

• Fördos
• 1-3 timmar
• 6-8 timmar
• <30 minuter före nästa schemalagda dos

PK-urinprover - PK-urinprover krävs inte för att en försöksperson ska kunna slutföra studien. Om möjligt bör alla ansträngningar göras för att samla in PK-urinprover enligt följande schema.

Klindamycin IV: Ett urinprov kommer att samlas in som tidsbestämda alikvoter av all urin som utsöndras under ett av följande intervall efter dos 6:

• 0-2 timmar
• 2-4 timmar
• 4-8 timmar

TMP-SMX: Ett urinprov kommer att samlas in som tidsbestämda alikvoter av all urin som utsöndras under ett av följande intervall efter dos 6:

• 0-3 timmar
• 3-6 timmar
• 6-9 timmar
• 9-12 timmar

Opportunistiska PK-prover - Opportunistiska prover av ben, hud och ledvätska kommer också att samlas in om de erhålls enligt vårdstandard.

Provtagning för genotypning - Alla blodpellets som blir över efter centrifugering av varje plasma-PK-prov kommer att samlas in och kombineras till ett helblodspelletsprov per individ. Denna kombinerade helblodspellet kommer att skickas för genetisk analys av singelnukleotidpolymorfismer i CYP3A-familjen och CYP2C9-gener.

STATISTIK

Alla försökspersoner som får minst 1 dos av studieläkemedlet kommer att inkluderas i den intention-to-treat-population (ITT) som används för säkerhetsanalysen. Alla försökspersoner som tillhandahåller minst 1 utvärderbart PK-prov kommer att inkluderas i PK-analysen. Beskrivande statistik som antal observationer, medelvärde, median, standardavvikelse, standardfel, minimum och maximum kommer att presenteras för kontinuerliga variabler (såsom ålder, vikt, etc.). Annan beskrivande statistik såsom antal, proportioner och/eller procentsatser kommer att presenteras för att sammanfatta diskreta variabler (som ras, kön, etc.). Alla beskrivande analyser kommer att presenteras av lämplig behandlingsgrupp (ITT eller per protokoll) och övergripande. En detaljerad beskrivning av statistiska metoder och sekundära analyser kommer att utarbetas och presenteras i den statistiska analysplanen inför datalåsning för slutanalys.