PK di clindamicina e trimetoprim-sulfametossazolo in neonati e bambini (PBPK)

Questo è uno studio di farmacocinetica e sicurezza nei neonati e nei bambini che richiedono profilassi o trattamento per infezione confermata o sospetta con clindamicina o TMP-SMX. Ogni soggetto sarà coinvolto nello studio per un massimo di 33 giorni (3 giorni di terapia, 30 giorni per il monitoraggio degli eventi avversi gravi).

PROCEDURE DI STUDIO

Valutazione di riferimento/pre-dose - Dopo che il genitore o il rappresentante legalmente autorizzato ha firmato il modulo di consenso informato approvato dall'IRB e dopo che è stato stabilito che il soggetto soddisfa tutti i criteri di inclusione e non di esclusione, le seguenti valutazioni saranno registrate nel CRF:

1. Dati demografici del soggetto inclusi sesso, data di nascita, razza ed etnia
2. Per i neonati ≤12 mesi di età: età gestazionale (GA) e peso corporeo alla nascita
3. Anamnesi attiva (dalla nota di ricovero nella cartella clinica)
4. Farmaci concomitanti
5. Per i soggetti che ricevono i farmaci in studio secondo lo standard di cura, registrare le ultime 6 dosi di clindamicina o TMP-SMX ricevute prima della somministrazione del farmaco in studio (data, ora, via di somministrazione)
6. Esame fisico mirato, inclusi peso e lunghezza/altezza
7. Determinazioni di laboratorio entro 48 ore prima dell'arruolamento se eseguite secondo lo standard di cura locale. Se la creatinina sierica non è stata raccolta come standard di cura, verrà raccolta per questo studio per confermare l'idoneità.
8. Determinazioni microbiologiche entro 48 ore prima dell'arruolamento se eseguite secondo lo standard di cura locale.

Valutazioni/procedure di trattamento (Giorni 1-3) - Le seguenti valutazioni saranno condotte ogni giorno mentre il soggetto è in studio:

1. Data, ora, via, sito di somministrazione, dose e formulazione di ciascuna dose del farmaco in studio
2. Farmaci concomitanti
3. Campionamento farmacocinetico (sangue e urine) con data, ora e sito di raccolta
4. Campionamento genetico (una volta)
5. Determinazioni di laboratorio se eseguite secondo lo standard di cura
6. Determinazioni microbiologiche se eseguite secondo lo standard di cura
7. Campione di siero per la determinazione della concentrazione di alfa-1-glicoproteina acida solo per i soggetti arruolati nel braccio clindamicina. La concentrazione di alfa-1-glicoproteina acida sarà misurata in uno dei campioni di farmacocinetica plasmatica. Non è necessario un prelievo di sangue separato.
8. Studiare gli eventi avversi correlati al farmaco EA e SAE Se disponibili, registrare quotidianamente le determinazioni di laboratorio; se sono disponibili diverse determinazioni di laboratorio per lo stesso giorno, registrare i risultati del test più vicini alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

CAMPIONAMENTO PK

Schema di campionamento della farmacocinetica plasmatica.

Clindamicina: le finestre di raccolta del campione sono relative all'inizio dell'infusione per la clindamicina EV, ad eccezione del primo campione post-infusione, che è relativo alla fine dell'infusione.

Saranno raccolti tre campioni di farmacocinetica plasmatica intorno alla prima dose secondo le seguenti finestre di campionamento:

• 0-10 minuti dopo la fine della prima dose
• 2-4 ore dopo l'inizio della prima dose
• <30 minuti prima della seconda dose

Verranno raccolti quattro campioni PK di plasma in qualsiasi momento dopo la dose 6 in base alle seguenti finestre di campionamento.

• Pre-dose
• 0-10 minuti
• 2-4 ore
• <30 minuti prima della successiva dose programmata

Mentre il trattamento con clindamicina IV è necessario per l'inclusione nel braccio della clindamicina dello studio, i soggetti possono passare dalla clindamicina IV alla clindamicina orale ed essere idonei per la raccolta del campione PK durante la fase orale.

TMP-SMX: le finestre di raccolta dei campioni sono relative alla somministrazione orale di TMP-SMX.

Saranno raccolti tre campioni di farmacocinetica plasmatica intorno alla prima dose secondo le seguenti finestre di campionamento:

• 1-3 ore dopo la fine della prima dose
• 6-8 ore dopo l'inizio della prima dose
• <30 minuti prima della seconda dose

Verranno raccolti quattro campioni PK di plasma in qualsiasi momento dopo la dose 6 in base alle seguenti finestre di campionamento.

• Pre-dose
• 1-3 ore
• 6-8 ore
• <30 minuti prima della successiva dose programmata

Campioni farmacocinetici di urina - I campioni farmacocinetici di urina non sono necessari affinché un soggetto completi lo studio. Se possibile, dovrebbe essere fatto ogni sforzo per raccogliere campioni PK di urina secondo il seguente programma.

Clindamicina IV: un campione di urina verrà raccolto come aliquote temporizzate di tutta l'urina escreta durante uno dei seguenti intervalli dopo la dose 6:

• 0-2 ore
• 2-4 ore
• 4-8 ore

TMP-SMX: verrà raccolto un campione di urina come aliquote temporizzate di tutta l'urina escreta durante uno dei seguenti intervalli dopo la dose 6:

• 0-3 ore
• 3-6 ore
• 6-9 ore
• 9-12 ore

Campioni PK opportunistici - Verranno raccolti anche campioni opportunistici di ossa, pelle e liquido sinoviale se ottenuti secondo lo standard di cura.

Campionamento per la genotipizzazione - Tutti i pellet di sangue rimasti dopo la centrifugazione di ciascun campione PK plasmatico verranno raccolti e combinati in un campione di pellet di sangue intero per soggetto. Questo pellet di sangue intero combinato verrà inviato per l'analisi genetica dei polimorfismi a singolo nucleotide nella famiglia CYP3A e nei geni CYP2C9.

STATISTICHE

Tutti i soggetti che ricevono almeno 1 dose del farmaco in studio saranno inclusi nella popolazione per intenzione di trattare (ITT) utilizzata per l'analisi di sicurezza. Tutti i soggetti che forniscono almeno 1 campione PK valutabile saranno inclusi nell'analisi PK. Statistiche descrittive come numero di osservazioni, media, mediana, deviazione standard, errore standard, minimo e massimo saranno presentate per variabili continue (come età, peso, ecc.). Verranno presentate altre statistiche descrittive come conteggi, proporzioni e/o percentuali per riassumere variabili discrete (come razza, sesso, ecc.). Tutte le analisi descrittive saranno presentate per gruppo di trattamento appropriato (ITT o per protocollo) e in generale. Una descrizione dettagliata dei metodi statistici e delle analisi secondarie sarà preparata e presentata nel piano di analisi statistica prima del blocco dei dati per le analisi finali.