PK de Clindamicina e Trimetoprima-sulfametoxazol em Lactentes e Crianças (PBPK)

Este é um estudo farmacocinético e de segurança em lactentes e crianças que requerem profilaxia ou tratamento para infecção confirmada ou suspeita com clindamicina ou TMP-SMX. Cada sujeito estará envolvido no estudo por até 33 dias (3 dias de terapia, 30 dias para monitoramento de eventos adversos graves).

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO

Avaliação inicial/pré-dose - Após o pai ou representante legalmente autorizado ter assinado o formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB e após ter sido determinado que o sujeito satisfaz todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão, as seguintes avaliações serão registradas no CRF:

1. Dados demográficos do sujeito, incluindo sexo, data de nascimento, raça e etnia
2. Para lactentes ≤ 12 meses de idade: idade gestacional (IG) e peso corporal ao nascer
3. Histórico médico ativo (da nota de admissão no prontuário)
4. Medicamentos concomitantes
5. Para os indivíduos que recebem os medicamentos do estudo de acordo com o padrão de atendimento, registre as últimas 6 doses de clindamicina ou TMP-SMX recebidas antes da administração do medicamento do estudo (data, hora, via de administração)
6. Exame físico direcionado, incluindo peso e comprimento/altura
7. Determinações laboratoriais dentro de 48 horas antes da inscrição, se realizadas de acordo com o padrão de atendimento local. Se a creatinina sérica não foi coletada como padrão de tratamento, ela será coletada para este estudo para confirmar a elegibilidade.
8. Determinações de microbiologia dentro de 48 horas antes da inscrição, se realizadas de acordo com o padrão de atendimento local.

Avaliações/procedimentos de tratamento (dia 1-3) - As seguintes avaliações serão realizadas todos os dias enquanto o sujeito estiver em estudo:

1. Data, hora, via, local de administração, dose e formulação de cada dose do medicamento em estudo
2. Medicamentos concomitantes
3. Amostragem PK (sangue e urina) com data, hora e local de coleta
4. Amostragem genética (uma vez)
5. Determinações laboratoriais, se realizadas de acordo com o padrão de atendimento
6. Determinações microbiológicas, se realizadas de acordo com o padrão de atendimento
7. Amostra de soro para determinação da concentração de alfa-1-glicoproteína ácida para indivíduos inscritos apenas no braço de clindamicina. A concentração de alfa-1-glicoproteína ácida será medida em uma das amostras plasmáticas PK. Uma amostra de sangue separada não é necessária.
8. Eventos adversos relacionados ao medicamento do estudo EAs e SAEs Se disponíveis, registre as determinações laboratoriais diariamente; se várias determinações laboratoriais estiverem disponíveis para o mesmo dia, registre os resultados dos testes mais próximos da administração do medicamento em estudo.

AMOSTRAGEM PK

Esquema de amostragem de farmacocinética plasmática.

Clindamicina: As janelas de coleta de amostras são relativas ao início da infusão de clindamicina IV, exceto para a primeira amostra pós-infusão, que é relativa ao final da infusão.

Três amostras plasmáticas PK serão coletadas em torno da primeira dose de acordo com as seguintes janelas de amostragem:

• 0-10 minutos após o término da primeira dose
• 2-4 horas após o início da primeira dose
• <30 minutos antes da segunda dose

Quatro amostras de plasma PK serão coletadas a qualquer momento após a dose 6 de acordo com as seguintes janelas de amostragem.

• Pré-dose
• 0-10 minutos
• 2-4 horas
• <30 minutos antes da próxima dose programada

Embora o tratamento com clindamicina IV seja necessário para inclusão no braço de clindamicina do estudo, os indivíduos podem fazer a transição de IV para clindamicina oral e serem elegíveis para coleta de amostras PK durante a fase oral.

TMP-SMX: As janelas de coleta de amostras são relativas à administração de TMP-SMX oral.

Três amostras plasmáticas PK serão coletadas em torno da primeira dose de acordo com as seguintes janelas de amostragem:

• 1-3 horas após o final da primeira dose
• 6-8 horas após o início da primeira dose
• <30 minutos antes da segunda dose

Quatro amostras de plasma PK serão coletadas a qualquer momento após a dose 6 de acordo com as seguintes janelas de amostragem.

• Pré-dose
• 1-3 horas
• 6-8 horas
• <30 minutos antes da próxima dose programada

Amostras farmacocinéticas de urina - As amostras farmacocinéticas de urina não são necessárias para que um indivíduo conclua o estudo. Se possível, devem ser feitos todos os esforços para coletar amostras PK de urina de acordo com o cronograma a seguir.

Clindamicina IV: Uma amostra de urina será coletada como alíquotas cronometradas de toda a urina excretada durante um dos seguintes intervalos após a dose 6:

• 0-2 horas
• 2-4 horas
• 4-8 horas

TMP-SMX: Uma amostra de urina será coletada como alíquotas cronometradas de toda a urina excretada durante um dos seguintes intervalos após a dose 6:

• 0-3 horas
• 3-6 horas
• 6-9 horas
• 9-12 horas

Amostras farmacocinéticas oportunistas - Amostras oportunistas de osso, pele e líquido sinovial também serão coletadas se obtidas de acordo com o padrão de tratamento.

Amostragem para genotipagem - Todos os pellets de sangue que sobrarem após a centrifugação de cada amostra PK plasmática serão coletados e combinados em uma amostra de pellets de sangue total por indivíduo. Este pellet de sangue total combinado será enviado para análise genética de polimorfismos de nucleotídeo único na família CYP3A e nos genes CYP2C9.

ESTATISTICAS

Todos os indivíduos que receberem pelo menos 1 dose do medicamento do estudo serão incluídos na população com intenção de tratar (ITT) usada para a análise de segurança. Todos os indivíduos que fornecerem pelo menos 1 amostra PK avaliável serão incluídos na análise PK. Estatísticas descritivas como número de observações, média, mediana, desvio padrão, erro padrão, mínimo e máximo serão apresentadas para variáveis ​​contínuas (como idade, peso, etc.). Outras estatísticas descritivas, como contagens, proporções e/ou porcentagens serão apresentadas para resumir variáveis ​​discretas (como raça, sexo, etc.). Todas as análises descritivas serão apresentadas por grupo de tratamento apropriado (ITT ou por protocolo) e geral. Uma descrição detalhada dos métodos estatísticos e análises secundárias será preparada e apresentada no plano de análise estatística antes do fechamento dos dados para as análises finais.