Фармакокинетика клиндамицина и триметоприма-сульфаметоксазола у младенцев и детей (PBPK)

Это исследование фармакокинетики и безопасности у младенцев и детей, нуждающихся в профилактике или лечении подтвержденной или предполагаемой инфекции клиндамицином или TMP-SMX. Каждый субъект будет участвовать в исследовании на срок до 33 дней (3 дня терапии, 30 дней мониторинга серьезных нежелательных явлений).

ПРОЦЕДУРЫ ИЗУЧЕНИЯ

Исходная оценка/оценка перед введением дозы. После того, как родитель или законный представитель подписал одобренную IRB форму информированного согласия, и после того, как было установлено, что субъект удовлетворяет всем критериям включения и критериям исключения, следующие оценки будут записаны в ИРК:

1. Демографические данные субъекта, включая пол, дату рождения, расу и этническую принадлежность
2. Для младенцев в возрасте ≤12 месяцев: гестационный возраст (ГВ) и масса тела при рождении.
3. Активный анамнез (из записи о поступлении в медицинскую карту)
4. Сопутствующие лекарства
5. Для субъектов, получающих исследуемые препараты в соответствии со стандартом лечения, запишите последние 6 доз клиндамицина или TMP-SMX, полученных до введения исследуемого препарата (дата, время, способ введения).
6. Целевое физикальное обследование, включая вес и длину тела/рост
7. Лабораторные исследования в течение 48 часов до регистрации, если они выполняются в соответствии с местными стандартами медицинской помощи. Если креатинин сыворотки не был собран в качестве стандарта лечения, он будет собран для этого исследования для подтверждения приемлемости.
8. Микробиологические исследования в течение 48 часов до регистрации, если они выполняются в соответствии с местными стандартами медицинской помощи.

Оценки/процедуры лечения (День 1-3) - Следующие оценки будут проводиться каждый день, пока субъект находится в исследовании:

1. Дата, время, путь, место введения, доза и состав каждой дозы исследуемого препарата.
2. Сопутствующие лекарства
3. Забор проб фармакокинетики (кровь и моча) с указанием даты, времени и места сбора
4. Генетическая выборка (однократно)
5. Лабораторные определения, если они выполняются в соответствии со стандартом лечения
6. Микробиологические определения, если они выполняются в соответствии со стандартом медицинской помощи
7. Образец сыворотки для определения концентрации альфа-1-кислого гликопротеина у субъектов, включенных только в группу клиндамицина. Концентрация альфа-1-кислотного гликопротеина будет измеряться в одном из образцов ФК плазмы. Отдельный образец крови не требуется.
8. Изучение нежелательных явлений, связанных с приемом лекарств НЯ и СНЯ Если возможно, ежедневно записывайте результаты лабораторных анализов; если в один и тот же день доступно несколько лабораторных определений, запишите результаты анализов, наиболее близкие к моменту введения исследуемого препарата.

ПРОБОТ ПК

Схема отбора проб фармакокинетики плазмы.

Клиндамицин: Окна сбора образцов относятся к началу инфузии клиндамицина внутривенно, за исключением первого образца после инфузии, который относится к концу инфузии.

Три образца фармакокинетики плазмы будут собраны вокруг первой дозы в соответствии со следующими окнами отбора проб:

• 0-10 минут после окончания первой дозы
• через 2-4 часа после начала приема первой дозы
• <30 минут до второй дозы

Четыре образца фармакокинетики плазмы будут взяты в любое время после дозы 6 в соответствии со следующими окнами отбора проб.

• Предварительная доза
• 0-10 минут
• 2-4 часа
• <30 минут до следующей запланированной дозы

Хотя лечение клиндамицином внутривенно необходимо для включения в группу исследования с клиндамицином, субъекты могут перейти с внутривенного введения клиндамицина перорально и иметь право на сбор фармакокинетических образцов во время пероральной фазы.

TMP-SMX: Окна для сбора образцов соответствуют пероральному введению TMP-SMX.

Три образца фармакокинетики плазмы будут собраны вокруг первой дозы в соответствии со следующими окнами отбора проб:

• через 1-3 часа после окончания приема первой дозы
• через 6-8 часов после начала приема первой дозы
• <30 минут до второй дозы

Четыре образца фармакокинетики плазмы будут взяты в любое время после дозы 6 в соответствии со следующими окнами отбора проб.

• Предварительная доза
• 1-3 часа
• 6-8 часов
• <30 минут до следующей запланированной дозы

Образцы ФК мочи. Образцы ФК мочи не требуются для завершения исследования. Если возможно, следует приложить все усилия для сбора образцов ФК мочи в соответствии со следующим графиком.

Клиндамицин IV: один образец мочи будет собран как аликвоты всей мочи, выделяемой в течение одного из следующих интервалов после дозы 6:

• 0-2 часа
• 2-4 часа
• 4-8 часов

TMP-SMX: один образец мочи будет собран как аликвота всей мочи, выделяемой в течение одного из следующих интервалов после дозы 6:

• 0-3 часа
• 3-6 часов
• 6-9 часов
• 9-12 часов

Образцы условно-патогенной фармакокинетики. Также будут собираться условно-патогенные образцы кости, кожи и синовиальной жидкости, если они получены в соответствии со стандартом медицинской помощи.

Отбор проб для генотипирования. Все осадки крови, оставшиеся после центрифугирования каждого образца PK плазмы, будут собраны и объединены в один образец осадка цельной крови на субъекта. Этот комбинированный осадок цельной крови будет отправлен на генетический анализ однонуклеотидных полиморфизмов в генах семейства CYP3A и CYP2C9.

СТАТИСТИКА

Все субъекты, получившие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата, будут включены в популяцию лиц, получающих лечение (ITT), используемую для анализа безопасности. Все субъекты, предоставившие хотя бы 1 образец ФК для оценки, будут включены в анализ ФК. Для непрерывных переменных (таких как возраст, вес и т. д.) будут представлены описательные статистические данные, такие как количество наблюдений, среднее значение, медиана, стандартное отклонение, стандартная ошибка, минимум и максимум. Другие описательные статистические данные, такие как количество, пропорции и/или проценты, будут представлены для обобщения дискретных переменных (таких как раса, пол и т. д.). Все описательные анализы будут представлены по соответствующей группе лечения (ITT или по протоколу) и в целом. Подробное описание статистических методов и вторичного анализа будет подготовлено и представлено в плане статистического анализа до фиксации данных для окончательного анализа.