PK van clindamycine en trimethoprim-sulfamethoxazol bij zuigelingen en kinderen (PBPK)

Dit is een farmacokinetisch en veiligheidsonderzoek bij zuigelingen en kinderen die profylaxe van of behandeling voor bevestigde of vermoede infectie met clindamycine of TMP-SMX nodig hebben. Elke proefpersoon zal maximaal 33 dagen bij het onderzoek betrokken zijn (3 dagen therapie, 30 dagen voor monitoring van ernstige bijwerkingen).

STUDIEPROCEDURES

Beoordeling basislijn/pre-dosis - Nadat de ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger het IRB-goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming heeft ondertekend en nadat is vastgesteld dat de proefpersoon voldoet aan alle opname- en niet-uitsluitingscriteria, worden de volgende evaluaties vastgelegd in de CRF:

1. Demografische gegevens van het onderwerp, waaronder geslacht, geboortedatum, ras en etniciteit
2. Voor zuigelingen ≤12 maanden oud: zwangerschapsduur (GA) en lichaamsgewicht bij de geboorte
3. Actieve medische geschiedenis (van opnamebrief in medisch dossier)
4. Gelijktijdige medicijnen
5. Voor proefpersonen die studiegeneesmiddelen krijgen volgens zorgstandaard, noteer de laatste 6 doses clindamycine of TMP-SMX die zijn ontvangen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (datum, tijd, toedieningsweg)
6. Gericht lichamelijk onderzoek, inclusief gewicht en lengte/lengte
7. Laboratoriumbepalingen binnen 48 uur voorafgaand aan inschrijving indien uitgevoerd volgens de lokale zorgstandaard. Als serumcreatinine niet als standaardbehandeling werd verzameld, zal het voor dit onderzoek worden verzameld om te bevestigen of u in aanmerking komt.
8. Microbiologische bepalingen binnen 48 uur voorafgaand aan de inschrijving, indien uitgevoerd volgens de lokale zorgstandaard.

Behandelingsbeoordelingen/procedures (dag 1-3) - De volgende beoordelingen zullen elke dag worden uitgevoerd terwijl de proefpersoon aan het studeren is:

1. Datum, tijd, route, plaats van toediening, dosis en formulering van elke dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
2. Gelijktijdige medicijnen
3. PK-afname (bloed en urine) met datum, tijd en plaats van afname
4. Genetische bemonstering (eenmalig)
5. Laboratoriumbepalingen indien uitgevoerd volgens zorgstandaard
6. Microbiologische bepalingen indien uitgevoerd volgens zorgstandaard
7. Serummonster voor bepaling van de alfa-1-zuur-glycoproteïneconcentratie voor proefpersonen die alleen deelnamen aan de clindamycine-arm. De alfa-1-zuur glycoproteïneconcentratie zal worden gemeten in een van de PK-plasmamonsters. Een apart bloedmonster is niet nodig.
8. Bestudeer geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen AE's en SAE's Indien beschikbaar, registreer dagelijks laboratoriumbepalingen; als er meerdere laboratoriumbepalingen beschikbaar zijn voor dezelfde dag, noteer dan de testresultaten die het dichtst bij de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel liggen.

PK BEMONSTERING

Bemonsteringsschema voor plasmafarmacokinetiek.

Clindamycine: Vensters voor het verzamelen van monsters zijn gerelateerd aan het begin van de infusie voor IV clindamycine, behalve voor het eerste post-infusiemonster, dat relatief is aan het einde van de infusie.

Rond de eerste dosis worden drie PK-plasmamonsters verzameld volgens de volgende bemonsteringsvensters:

• 0-10 minuten na het einde van de eerste dosis
• 2-4 uur na het begin van de eerste dosis
• <30 minuten voor de tweede dosis

Vier plasma-PK-monsters zullen op elk moment na dosis 6 worden verzameld volgens de volgende bemonsteringsvensters.

• Pre-dosis
• 0-10 minuten
• 2-4 uur
• <30 minuten voor de volgende geplande dosis

Hoewel behandeling met i.v. clindamycine noodzakelijk is voor opname in de clindamycine-arm van het onderzoek, kunnen proefpersonen overgaan van i.v. op orale clindamycine en in aanmerking komen voor PK-monsterafname tijdens de orale fase.

TMP-SMX: Vensters voor het verzamelen van monsters zijn gerelateerd aan de toediening van orale TMP-SMX.

Rond de eerste dosis worden drie PK-plasmamonsters verzameld volgens de volgende bemonsteringsvensters:

• 1-3 uur na het einde van de eerste dosis
• 6-8 uur na aanvang van de eerste dosis
• <30 minuten voor de tweede dosis

Vier plasma-PK-monsters zullen op elk moment na dosis 6 worden verzameld volgens de volgende bemonsteringsvensters.

• Pre-dosis
• 1-3 uur
• 6-8 uur
• <30 minuten voor de volgende geplande dosis

PK-urinemonsters - PK-urinemonsters zijn niet vereist voor een proefpersoon om het onderzoek te voltooien. Indien mogelijk moet alles in het werk worden gesteld om PK-urinemonsters te verzamelen volgens het volgende schema.

Clindamycine IV: Eén urinemonster wordt verzameld als getimede aliquots van alle uitgescheiden urine tijdens een van de volgende intervallen na dosis 6:

• 0-2 uur
• 2-4 uur
• 4-8 uur

TMP-SMX: Er wordt één urinemonster verzameld als getimede aliquots van alle uitgescheiden urine tijdens een van de volgende intervallen na dosis 6:

• 0-3 uur
• 3-6 uur
• 6-9 uur
• 9-12 uur

Opportunistische PK-monsters - Opportunistische monsters van bot, huid en gewrichtsvloeistof zullen ook worden verzameld indien verkregen volgens de zorgstandaard.

Bemonstering voor genotypering - Alle bloedpellets die overblijven na centrifugeren van elk PK-plasmamonster worden verzameld en gecombineerd tot één volbloedpelletmonster per proefpersoon. Deze gecombineerde volbloedpellet zal worden verzonden voor genetische analyse van single-nucleotide polymorfismen in de CYP3A-familie en CYP2C9-genen.

STATISTIEKEN

Alle proefpersonen die ten minste 1 dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen, worden opgenomen in de intention-to-treat (ITT)-populatie die wordt gebruikt voor de veiligheidsanalyse. Alle proefpersonen die ten minste 1 evalueerbaar PK-monster leveren, worden opgenomen in de PK-analyse. Beschrijvende statistieken zoals aantal waarnemingen, gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie, standaardfout, minimum en maximum worden gepresenteerd voor continue variabelen (zoals leeftijd, gewicht, enz.). Andere beschrijvende statistieken zoals aantallen, verhoudingen en/of percentages zullen worden gepresenteerd om afzonderlijke variabelen (zoals ras, geslacht, enz.) samen te vatten. Alle beschrijvende analyses worden gepresenteerd per geschikte behandelingsgroep (ITT of volgens protocol) en in het algemeen. Een gedetailleerde beschrijving van statistische methoden en secundaire analyses zal worden opgesteld en gepresenteerd in het statistisch analyseplan voorafgaand aan de datalock voor definitieve analyses.