在急性 HIV 感染期间开始 ART 的受试者治疗中断后 VHM 的疗效

研究地点：

这将是一项单中心概念验证研究，志愿者的招募和跟进将在泰国红十字会艾滋病研究中心 (TRC-ARC) 进行。

对象人群：

将要求年龄在 18-60 岁之间、在急性 HIV 感染期间开始 ART 并在至少 28 周之前保持病毒抑制（HIV RNA < 50 拷贝/ml）的受试者参加该研究。 受试者必须具有 CD4 ≥ 450 个细胞/µl，并且 EKG 和实验室值在可接受的范围内。

样本量：

十五名受试者将以 2:1 的比例随机分配到 VHM + ART (N=10) 与仅 ART (N=5)。

研究设计 伏立诺他/羟氯喹/马拉韦罗 (VHM) + ART 与仅 ART 的探索性、开放标签、随机研究。

研究药物 Vorinostat 将每 24 小时口服 400mg，持续 3 个周期，每个周期 14 天，每个周期之间有 14 天的临时休息期，持续 10 周。 在伏立诺他给药过程中，羟氯喹 (HCQ) 的剂量为 200 毫克，每天 2 次，持续 10 周。 Maraviroc 将按照与 HCQ 相同的时间表以 600 mg 每天两次给药。 该剂量的马拉韦罗是基于其与依非韦伦的合并使用。 如果受试者由于对药物的不耐受或主要的非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 耐药而服用整合酶抑制剂或蛋白酶抑制剂而不是依非韦伦，则将酌情调整剂量。 可以使用任何标准的 ART 方案。 然而，预计大多数受试者将服用 2 种核苷（酸）逆转录酶抑制剂 (NRTI) [恩曲他滨 (FTC) 和替诺福韦 (TDF) 以及 1 种 NNRTI [依法韦仑 (EFV)]。 ART 将按以下剂量给药：FTC，200mg 1X/天或 3TC，300mg 1X/天； TDF，300mg 1X/天和 EFV，600mg 1X/天。

在接受基于 NNRTI 治疗的受试者中，NNRTI 将在第 8 周中断，其余方案将在第 10 周中断。 为了防止 NNRTI 耐药性，将在第 8 周和第 10 周之间给予地瑞那韦蛋白酶抑制剂替代疗法（900 毫克 1 次/天和利托那韦 100 毫克 1 次/天），马拉韦罗将从 1200 毫克/天减少到 300 毫克/天。

协议学习时间：

从治疗开始至少 34 周。 受试者必须在进入研究前接受 ART 治疗至少 42 周。 请注意，一些受试者可能是从 RV254/SEARCH010 注册的，他们已经满足了最低 42 周的 ART 要求。 VHM 治疗将持续 10 周，随访期为 24 周。

研究设计和方法：

研究设计是一项双臂、开放标签随机研究。 受试者将从 RV254/SEARCH 010 中招募。 RV254/SEARCH 010 是泰国红十字会艾滋病研究中心在泰国曼谷开展的一项急性 HIV 感染队列研究。 在第一次治疗给药后的前 24 小时内每天跟踪受试者两次，然后在第 1、2、4、5、6、8 和 10 周以及此后每周跟踪一次至第 22 周，此后每两周跟踪一次直至第 34 周。 将针对临床血液学、CD4、HIV RNA、ALT、肌酐和脂质进行放血，并且 VHM 组中的那些人还将在筛选和/或登记时接受 EKG 和眼科检查。 治疗中断后，在接下来的 12 周内每周监测一次受试者的病毒载量，并每两周监测一次直至第 34 周，以确保没有病毒反弹，定义为连续 2 次病毒载量测量 >1000 拷贝/ml。 如果出现病毒反弹，将重新启动 ART 并测量 CD4 计数。

相对于慢性感染，早期 HIV 感染的前病毒库较小，病毒种群多样性较低。 来自 RV254/SEARCH 010 研究的初步数据表明，相对于慢性 HIV 感染，在早期 HIV 感染期间接受 ART 治疗的受试者的 T 细胞免疫力得到更好的保存。

研究人员假设，受试者在早期 HIV 感染期间接受 ART 治疗，并进一步接受多个周期的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACi)、伏立诺他以及羟氯喹和马拉维罗的联合治疗，将导致潜伏病毒库的激活并减少新靶点的病毒感染. 此外，由于受试者在 HIV 感染早期接受了 ART 治疗，T 细胞反应将能够消除 HDACi 激活的病毒并导致病毒库减少。

主要目标：

比较 VHM 与 ART 联合给药与仅 ART 治疗中断后能够维持 HIV RNA < 50 拷贝/ml 的患者比例。

次要目标：

1. VHM +ART 与仅 ART 组之间治疗中断后 HIV RNA 反弹的时间
2. 比较 VHM +ART 与仅 ART 组之间总 CD4+ T 细胞中的细胞相关 HIV RNA（多剪接和未剪接）
3. 比较 VHM + ART 与仅 ART 臂之间的 HIV 持久性标记（总和综合 HIV DNA 和 2-LTR 环）
4. 比较 VHM +ART 与仅 ART 臂之间的组蛋白乙酰化 (H3)
5. 比较与伏立诺他、羟氯喹和马拉韦罗组合相关和无关的不良事件
6. 比较治疗中断后手臂间急性逆转录病毒综合征的发生率和严重程度

假设：与只有 ART 的手臂相比，VHM +ART 手臂将具有：

1. 在研究结束时中断治疗后，HIV RNA < 50 拷贝/毫升的患者比例较高
2. 治疗中断后 HIV RNA 反弹的时间更长
3. VHM 治疗期结束时，总 CD4+ T 细胞中细胞相关 RNA 较高
4. 在 VHM 处理期结束和研究结束时，储层尺寸较小，LTR 循环为 2 个
5. VHM 处理结束时更高的组蛋白乙酰化
6. 与 VHM 相关的更高不良事件
7. 经历病毒反弹的受试者治疗中断后急性逆转录病毒综合征的发生率相似