Efficacité de la VHM après interruption du traitement chez les sujets débutant un TAR au cours d'une infection aiguë par le VIH

Site d'étude:

Il s'agira d'une étude de preuve de concept monocentrique dans laquelle le recrutement et le suivi des volontaires seront effectués au Centre de recherche sur le sida de la Croix-Rouge thaïlandaise (TRC-ARC).

Population sujette :

Les sujets âgés de 18 à 60 ans, qui ont commencé un TAR au cours d'une infection aiguë par le VIH et qui ont maintenu une suppression virale (ARN VIH < 50 copies/ml) pendant au moins 28 semaines avant, seront invités à s'inscrire à l'étude. Les sujets doivent avoir des CD4 ≥ 450 cellules/µl, et des valeurs d'électrocardiogramme et de laboratoire dans des plages acceptables.

Taille de l'échantillon:

Quinze sujets seront recrutés randomisés 2: 1 pour VHM + ART (N = 10) versus ART (N = 5) uniquement.

Conception de l'étude Une étude exploratoire, ouverte et randomisée de vorinostat/hydroxychloroquine/maraviroc (VHM) + ART par rapport à ART seul.

Le médicament à l'étude Vorinostat sera administré à raison de 400 mg par voie orale toutes les 24 heures pendant 3 cycles, chacun de 14 jours avec une période de repos intermédiaire de 14 jours entre chaque cycle sur une période de 10 semaines. L'hydroxychloroquine (HCQ) sera administrée à une dose de 200 mg 2X/jour au cours de l'administration du vorinostat pendant 10 semaines. Le maraviroc sera administré à 600 mg 2X/jour selon le même schéma que l'HCQ. Cette dose de maraviroc est basée sur son utilisation concomitante avec l'éfavirenz. La posologie sera ajustée selon les besoins si le sujet prend un inhibiteur de l'intégrase ou un inhibiteur de la protéase au lieu de l'éfavirenz en raison d'une intolérance au médicament ou d'une résistance primaire à l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI). Tout régime de TAR standard peut être utilisé. Cependant, on s'attend à ce que la majorité des sujets prennent 2 inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse (INTI) [emtricitabine (FTC) et ténofovir (TDF) et 1 INNTI [éfavirenz (EFV)]. L'ART sera administré aux doses suivantes : FTC, 200 mg 1X/jour ou 3TC, 300 mg 1X/jour ; TDF, 300mg 1X/jour et EFV, 600mg 1X/jour.

Chez les sujets sous traitement à base d'INNTI, l'INNTI sera interrompu à la semaine 8 et le reste des schémas thérapeutiques sera interrompu à la semaine 10. Afin de prévenir la résistance aux INNTI, un traitement de remplacement des inhibiteurs de la protéase par le darunavir (900 mg 1X/jour avec ritonavir 100 mg 1X/jour) sera administré entre les semaines 8 et 10 et le maraviroc sera réduit de 1 200 mg/jour à 300 mg/jour.

Durée de l'étude sur le protocole :

Un minimum de 34 semaines à compter du début du traitement. Les sujets doivent avoir été sous TAR pendant au moins 42 semaines avant l'entrée à l'étude. Notez que certains sujets peuvent être inscrits à partir de RV254/SEARCH010 qui ont déjà rempli l'exigence minimale de 42 semaines de TAR. Le traitement VHM se déroulera sur 10 semaines et la période de suivi sera de 24 semaines.

Conception et méthodologie de l'étude :

La conception de l'étude est une étude randomisée ouverte à deux bras. Les sujets seront recrutés à partir de RV254/SEARCH 010. RV254/SEARCH 010 est une cohorte d'infection aiguë par le VIH menée par le Centre de recherche sur le sida de la Croix-Rouge thaïlandaise à Bangkok, en Thaïlande. Les sujets seront suivis deux fois par jour pendant les 24 premières heures suivant la première administration du traitement, puis aux semaines 1, 2, 4, 5, 6, 8 et 10 et ensuite toutes les semaines jusqu'à la semaine 22, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 34. Une phlébotomie sera effectuée pour l'hématologie clinique, le CD4, l'ARN du VIH, l'ALT, la créatinine et les lipides et ceux du bras VHM recevront également un électrocardiogramme et un examen de la vue lors du dépistage et/ou de l'inscription. Les sujets seront surveillés chaque semaine après l'interruption du traitement pendant les 12 semaines suivantes pour la charge virale et toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 34 pour s'assurer qu'il n'y a pas de rebond viral, défini comme 2 mesures consécutives de charge virale > 1000 copies/ml. Le TARV sera réinitialisé et le nombre de CD4 mesuré en cas de rebond viral.

Un réservoir proviral plus petit et une population virale moins diversifiée se produisent au début de l'infection par le VIH par rapport à l'infection chronique. Les données préliminaires de l'étude RV254/SEARCH 010 indiquent que l'immunité des lymphocytes T est mieux préservée chez les sujets traités par ART au cours de l'infection précoce par le VIH par rapport à l'infection chronique par le VIH.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les sujets traités par ART au début de l'infection par le VIH et traités ultérieurement par plusieurs cycles de l'inhibiteur de l'histone désacétylase (HDACi), le vorinostat, en association avec l'hydroxychloroquine et le maraviroc entraîneront l'activation du réservoir latent et réduiront l'infection virale de nouvelles cibles. . De plus, comme les sujets ont été traités par ART au début de l'infection par le VIH, la réponse des lymphocytes T sera capable d'éliminer le virus activé par l'HDACi et entraînera une réduction du réservoir viral.

Objectif principal:

Comparer la proportion de patients entre les bras VHM co-administrés avec TAR et TAR seul qui sont capables de maintenir l'ARN du VIH < 50 copies/ml après l'interruption du traitement.

Objectifs secondaires :

1. Délai avant le rebond de l'ARN du VIH après l'interruption du traitement entre les bras VHM + TAR et TAR seul
2. Comparer l'ARN du VIH associé aux cellules (multi-épissé et non épissé) dans les lymphocytes T CD4+ totaux entre les bras VHM + ART et ART seul
3. Comparer les marqueurs de la persistance du VIH (ADN VIH total et intégré et cercles 2-LTR) entre les bras VHM + TAR et TAR seul
4. Comparer l'acétylation des histones (H3) entre les bras VHM + ART et ART seul
5. Comparer les événements indésirables liés et non liés à l'association vorinostat, hydroxychloroquine et maraviroc entre les bras
6. Comparer la survenue et la sévérité du syndrome rétroviral aigu entre les bras après l'interruption du traitement

Hypothèses : Par rapport au bras ART uniquement, le bras VHM + ART aura :

1. Une proportion plus élevée de patients avec un ARN VIH < 50 copies/ml suite à l'interruption du traitement à la fin de l'étude
2. Plus de temps pour le rebond de l'ARN du VIH après l'interruption du traitement
3. ARN associé aux cellules plus élevé dans les lymphocytes T CD4+ totaux à la fin de la période de traitement VHM
4. Taille du réservoir inférieure et 2 cercles LTR à la fin de la période de traitement VHM et à la fin de l'étude
5. Acétylation plus élevée des histones à la fin du traitement VHM
6. Événements indésirables plus élevés liés à VHM
7. Taux similaires de syndrome rétroviral aigu après interruption du traitement chez les sujets présentant un rebond viral