Eficacia de VHM después de la interrupción del tratamiento en sujetos que inician TAR durante la infección aguda por VIH

Sitio de Estudio:

Este será un estudio de prueba de concepto de un solo centro en el que el reclutamiento y el seguimiento de los voluntarios se realizarán en el Centro de Investigación del SIDA de la Cruz Roja Tailandesa (TRC-ARC).

Población Sujeta:

A los sujetos de 18 a 60 años de edad, que iniciaron el TAR durante una infección aguda por el VIH y mantuvieron la supresión viral (ARN del VIH < 50 copias/ml) durante al menos 28 semanas antes, se les pedirá que se inscriban en el estudio. Los sujetos deben tener CD4 ≥ 450 células/µl, y valores de EKG y de laboratorio dentro de rangos aceptables.

Tamaño de la muestra:

Quince sujetos se inscribirán aleatoriamente 2:1 a VHM + ART (N=10) versus ART (N=5) solo.

Diseño del estudio Estudio exploratorio, abierto y aleatorizado de vorinostat/hidroxicloroquina/maraviroc (VHM) + TAR versus solo TAR.

El fármaco del estudio Vorinostat se administrará en dosis de 400 mg por vía oral cada 24 horas durante 3 ciclos, cada uno de 14 días, con un período de descanso intermedio de 14 días entre cada ciclo durante un período de 10 semanas. La hidroxicloroquina (HCQ) se administrará a una dosis de 200 mg 2 veces al día durante el transcurso de la administración de vorinostat durante 10 semanas. Maraviroc se administrará a 600 mg 2 veces al día en el mismo horario que HCQ. Esta dosis de maraviroc se basa en su uso concomitante con efavirenz. La dosificación se ajustará según corresponda si el sujeto está tomando un inhibidor de la integrasa o un inhibidor de la proteasa en lugar de efavirenz debido a la intolerancia al fármaco oa la resistencia primaria a los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI). Se puede utilizar cualquier régimen estándar de TAR. Sin embargo, se espera que la mayoría de los sujetos reciban 2 inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleós(t)idos (NRTI) [emtricitabina (FTC) y tenofovir (TDF) y 1 NNRTI [efavirenz (EFV)]. El TAR se administrará en las siguientes dosis: FTC, 200 mg 1X/día o 3TC, 300 mg 1X/día; TDF, 300 mg 1X/día y EFV, 600 mg 1X/día.

En sujetos con terapia basada en NNRTI, el NNRTI se interrumpirá en la semana 8 y el resto de los regímenes se interrumpirán en la semana 10. Para prevenir la resistencia a los NNRTI, se administrará terapia de reemplazo de inhibidores de la proteasa con darunavir (900 mg 1X/día con ritonavir 100 mg 1X/día) entre las semanas 8 y 10 y se reducirá maraviroc de 1200 mg/día a 300 mg/día.

Duración del estudio sobre el protocolo:

Un mínimo de 34 semanas desde el inicio del tratamiento. Los sujetos deben haber estado en TAR durante un mínimo de 42 semanas antes del ingreso al estudio. Tenga en cuenta que algunos sujetos pueden inscribirse desde RV254/SEARCH010 que ya hayan cumplido con el requisito mínimo de ART de 42 semanas. El tratamiento con VHM se llevará a cabo durante 10 semanas y el período de seguimiento será de 24 semanas.

Diseño y metodología del estudio:

El diseño del estudio es un estudio aleatorizado de etiqueta abierta de dos brazos. Los sujetos serán reclutados de RV254/SEARCH 010. RV254/SEARCH 010 es una cohorte de infección aguda por VIH realizada por el Centro de Investigación del SIDA de la Cruz Roja Tailandesa en Bangkok, Tailandia. Se realizará un seguimiento de los sujetos dos veces al día durante las primeras 24 h posteriores a la primera administración del tratamiento y luego en las semanas 1, 2, 4, 5, 6, 8 y 10 y, a partir de entonces, semanalmente hasta la semana 22, y cada 2 semanas hasta la semana 34. Se realizará una flebotomía para hematología clínica, CD4, ARN del VIH, ALT, creatinina y lípidos, y aquellos en el brazo de VHM también recibirán un electrocardiograma y un examen ocular en la selección y/o inscripción. Los sujetos serán monitoreados semanalmente luego de la interrupción del tratamiento durante las siguientes 12 semanas para la carga viral y cada dos semanas hasta la semana 34 para garantizar que no haya un rebote viral, definido como 2 mediciones consecutivas de la carga viral de >1000 copias/ml. Se reiniciará el TAR y se medirán los recuentos de CD4 en caso de rebote viral.

Un reservorio proviral más pequeño y una población viral menos diversa ocurren en la infección temprana por VIH en relación con la infección crónica. Los datos preliminares del estudio RV254/SEARCH 010 indican que la inmunidad de las células T se conserva mejor en sujetos tratados con TAR durante la infección temprana por VIH en comparación con la infección crónica por VIH.

Los investigadores plantean la hipótesis de que los sujetos tratados con TAR durante la infección temprana por VIH y tratados posteriormente con múltiples ciclos del inhibidor de histona desacetilasa (HDACi), vorinostat, en combinación con hidroxicloroquina y maraviroc conducirán a la activación del reservorio latente y reducirán la infección viral de nuevos objetivos. . Además, dado que los sujetos fueron tratados con TAR temprano en la infección por VIH, la respuesta de las células T será capaz de eliminar el virus activado por el HDACi y dar como resultado una reducción del reservorio viral.

Objetivo primario:

Comparar la proporción de pacientes entre los brazos de VHM coadministrado con TAR versus TAR solo que pueden mantener el ARN del VIH < 50 copias/ml después de la interrupción del tratamiento.

Objetivos secundarios:

1. Tiempo hasta el rebote del ARN del VIH después de la interrupción del tratamiento entre los brazos VHM + TAR versus solo TAR
2. Comparar el ARN del VIH asociado a las células (multiempalmado y sin empalmar) en las células T CD4+ totales entre los brazos VHM + ART versus solo ART
3. Comparar marcadores de persistencia del VIH (ADN del VIH total e integrado y círculos de 2 LTR) entre los brazos de VHM + TAR versus solo TAR
4. Comparar la acetilación de histonas (H3) entre los brazos VHM + ART versus solo ART
5. Comparar los eventos adversos relacionados y no relacionados con la combinación de vorinostat, hidroxicloroquina y maraviroc entre brazos
6. Comparar la aparición y la gravedad del síndrome retroviral agudo entre los brazos después de la interrupción del tratamiento

Hipótesis: En comparación con el brazo solo ART, el brazo VHM + ART tendrá:

1. Una mayor proporción de pacientes con ARN del VIH < 50 copias/ml tras la interrupción del tratamiento al final del estudio
2. Mayor tiempo hasta el rebote del ARN del VIH después de la interrupción del tratamiento
3. Mayor cantidad de ARN asociado a células en el total de células T CD4+ al final del período de tratamiento con VHM
4. Reservorio de menor tamaño y círculos de 2 LTR al final del período de tratamiento VHM y al final del estudio
5. Mayor acetilación de histonas al final del tratamiento VHM
6. Mayores eventos adversos relacionados con VHM
7. Tasas similares de síndrome retroviral agudo después de la interrupción del tratamiento en sujetos que experimentaron un rebote viral