Wirksamkeit von VHM nach Behandlungsunterbrechung bei Probanden, die ART während einer akuten HIV-Infektion einleiten

Studienort:

Dies wird eine Einzelzentrums-Proof-of-Concept-Studie sein, in der die Rekrutierung und Nachverfolgung von Freiwilligen im AIDS-Forschungszentrum des Thailändischen Roten Kreuzes (TRC-ARC) durchgeführt wird.

Probandenpopulation:

Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren, die während einer akuten HIV-Infektion mit ART begonnen haben und mindestens 28 Wochen zuvor eine Virussuppression (HIV-RNA < 50 Kopien/ml) aufrechterhalten haben, werden gebeten, an der Studie teilzunehmen. Die Probanden müssen CD4 ≥ 450 Zellen/µl und EKG- und Laborwerte innerhalb akzeptabler Bereiche aufweisen.

Probengröße:

Fünfzehn Probanden werden randomisiert 2:1 zu VHM + ART (N=10) versus ART (N=5) nur eingeschrieben.

Studiendesign Eine explorative, unverblindete, randomisierte Studie mit Vorinostat/Hydroxychloroquin/Maraviroc (VHM) + ART versus nur ART.

Das Studienmedikament Vorinostat wird mit 400 mg oral alle 24 Stunden für 3 Zyklen von jeweils 14 Tagen mit einer zwischenzeitlichen Ruhephase von 14 Tagen zwischen den einzelnen Zyklen über einen Zeitraum von 10 Wochen verabreicht. Hydroxychloroquin (HCQ) wird in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich während der 10-wöchigen Verabreichung von Vorinostat verabreicht. Maraviroc wird mit 600 mg zweimal täglich nach dem gleichen Zeitplan wie HCQ verabreicht. Diese Maraviroc-Dosis basiert auf der gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz. Die Dosierung wird entsprechend angepasst, wenn der Patient aufgrund einer Unverträglichkeit gegenüber dem Arzneimittel oder einer primären nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)-Resistenz einen Integrase-Inhibitor oder einen Protease-Inhibitor anstelle von Efavirenz erhält. Jedes Standard-ART-Schema kann verwendet werden. Es wird jedoch erwartet, dass die Mehrheit der Studienteilnehmer 2 Nukleos(t)id-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) [Emtricitabin (FTC) und Tenofovir (TDF) und 1 NNRTI [Efavirenz (EFV)] einnehmen werden. ART wird in den folgenden Dosen verabreicht: FTC, 200 mg 1x/Tag oder 3TC, 300 mg 1x/Tag; TDF, 300 mg 1x/Tag und EFV, 600 mg 1x/Tag.

Bei Patienten, die eine NNRTI-basierte Therapie erhalten, wird der NNRTI in Woche 8 unterbrochen und die restlichen Regime werden in Woche 10 unterbrochen. Um einer NNRTI-Resistenz vorzubeugen, wird zwischen der 8. und 10. Woche eine Proteasehemmer-Ersatztherapie mit Darunavir (900 mg 1x/Tag mit Ritonavir 100 mg 1x/Tag) gegeben und die Maraviroc-Dosis von 1200 mg/Tag auf 300 mg/Tag reduziert.

Studiendauer nach Protokoll:

Mindestens 34 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die Probanden müssen vor Studienbeginn mindestens 42 Wochen lang auf ART gewesen sein. Beachten Sie, dass einige Probanden möglicherweise von RV254/SEARCH010 eingeschrieben werden, die die ART-Anforderung von mindestens 42 Wochen bereits erfüllt haben. Die VHM-Behandlung erfolgt über 10 Wochen und die Nachbeobachtungszeit beträgt 24 Wochen.

Studiendesign und Methodik:

Das Studiendesign ist eine zweiarmige, offene, randomisierte Studie. Die Probanden werden von RV254/SEARCH 010 rekrutiert. RV254/SEARCH 010 ist eine akute HIV-Infektionskohorte, die vom AIDS-Forschungszentrum des Thailändischen Roten Kreuzes in Bangkok, Thailand, durchgeführt wird. Die Probanden werden in den ersten 24 Stunden nach der ersten Behandlungsverabreichung zweimal täglich und dann in den Wochen 1, 2, 4, 5, 6, 8 und 10 und danach wöchentlich bis Woche 22 und danach alle 2 Wochen bis Woche 34 nachuntersucht. Phlebotomie wird für klinische Hämatologie, CD4, HIV-RNA, ALT, Kreatinin und Lipide durchgeführt, und diejenigen im VHM-Arm erhalten auch ein EKG und eine Augenuntersuchung beim Screening und / oder der Einschreibung. Die Probanden werden nach Behandlungsunterbrechung für die folgenden 12 Wochen wöchentlich auf Viruslast und alle zwei Wochen bis Woche 34 überwacht, um sicherzustellen, dass es keinen Virusrebound gibt, definiert als 2 aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von > 1000 Kopien/ml. Im Falle eines Virusrebounds wird die ART erneut eingeleitet und die CD4-Zahlen gemessen.

Bei einer frühen HIV-Infektion treten im Vergleich zu einer chronischen Infektion ein kleineres provirales Reservoir und eine weniger vielfältige Viruspopulation auf. Vorläufige Daten aus der RV254/SEARCH 010-Studie weisen darauf hin, dass die T-Zell-Immunität bei Patienten, die während einer frühen HIV-Infektion mit ART behandelt wurden, im Vergleich zu einer chronischen HIV-Infektion besser erhalten ist.

Die Forscher gehen davon aus, dass Patienten, die während einer frühen HIV-Infektion mit ART behandelt und mit mehreren Zyklen des Histon-Deacetylase-Inhibitors (HDACi), Vorinostat, in Kombination mit Hydroxychloroquin und Maraviroc weiterbehandelt wurden, zu einer Aktivierung des latenten Reservoirs führen und die Virusinfektion neuer Ziele reduzieren . Da die Patienten früh in der HIV-Infektion mit ART behandelt wurden, ist die T-Zell-Antwort darüber hinaus in der Lage, durch HDACi aktivierte Viren zu eliminieren und zu einer Verringerung des Virusreservoirs zu führen.

Hauptziel:

Vergleich des Anteils der Patienten zwischen VHM-Armen, die gleichzeitig mit ART verabreicht wurden, und ART-Armen, die in der Lage sind, nach Behandlungsunterbrechung einen HIV-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml aufrechtzuerhalten.

Sekundäre Ziele:

1. Zeit bis zum Wiederauftreten der HIV-RNA nach Behandlungsunterbrechung zwischen den Armen VHM + ART versus nur ART
2. Vergleich der zellassoziierten HIV-RNA (mehrfach gespleißt und ungespleißt) in Gesamt-CD4+-T-Zellen zwischen den Armen mit VHM + ART und nur ART
3. Vergleich von Markern der HIV-Persistenz (Gesamt- und integrierte HIV-DNA und 2-LTR-Kreise) zwischen den Armen VHM + ART und nur ART
4. Um die Histonacetylierung (H3) zwischen den Armen VHM + ART und nur ART zu vergleichen
5. Vergleich von unerwünschten Ereignissen, sowohl im Zusammenhang mit als auch ohne Zusammenhang mit der Kombination von Vorinostat, Hydroxychloroquin und Maraviroc zwischen den Armen
6. Vergleich des Auftretens und der Schwere des akuten retroviralen Syndroms zwischen Armen nach Behandlungsunterbrechung

Hypothesen: Im Vergleich zum reinen ART-Arm hat der VHM + ART-Arm:

1. Ein höherer Anteil an Patienten mit HIV-RNA < 50 Kopien/ml nach Behandlungsunterbrechung am Ende der Studie
2. Längere Zeit bis zum Rebound der HIV-RNA nach Behandlungsunterbrechung
3. Höhere zellassoziierte RNA in Gesamt-CD4+-T-Zellen am Ende des VHM-Behandlungszeitraums
4. Geringere Reservoirgröße und 2 LTR-Kreise am Ende des VHM-Behandlungszeitraums und am Ende der Studie
5. Höhere Histonacetylierung am Ende der VHM-Behandlung
6. Höhere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit VHM
7. Ähnliche Raten des akuten retroviralen Syndroms nach Behandlungsunterbrechung bei Patienten mit viralem Rebound