Eficácia do VHM após a interrupção do tratamento em indivíduos que iniciam a TARV durante a infecção aguda pelo HIV

Site de estudo:

Este será um estudo de prova de conceito de centro único em que o recrutamento e acompanhamento de voluntários será feito no Centro de Pesquisa de AIDS da Cruz Vermelha Tailandesa (TRC-ARC).

População sujeita:

Indivíduos com idade entre 18 e 60 anos, que iniciaram a TARV durante a infecção aguda pelo HIV e mantiveram a supressão viral (HIV RNA < 50 cópias/ml) por pelo menos 28 semanas antes serão convidados a se inscrever no estudo. Os sujeitos devem ter CD4 ≥ 450 células/µl, e valores de EKG e laboratoriais dentro dos limites aceitáveis.

Tamanho da amostra:

Quinze indivíduos serão inscritos aleatoriamente 2:1 para VHM + ART (N=10) versus ART (N=5) apenas.

Desenho do estudo Um estudo exploratório, aberto, randomizado de vorinostat/hidroxicloroquina/maraviroc (VHM) + ART versus apenas ART.

O medicamento do estudo Vorinostat será administrado em 400 mg por via oral a cada 24 horas por 3 ciclos, cada um de 14 dias com um período de descanso intermediário de 14 dias entre cada ciclo durante um período de 10 semanas. A hidroxicloroquina (HCQ) será administrada na dose de 200 mg 2X/dia durante o curso da administração do vorinostat por 10 semanas. Maraviroc será administrado na dose de 600 mg 2X/dia no mesmo horário que HCQ. Esta dose de maraviroc é baseada em seu uso concomitante com efavirenz. A dosagem será ajustada conforme apropriado caso o indivíduo esteja tomando um inibidor da integrase ou um inibidor da protease em vez do efavirenz devido à intolerância ao medicamento ou resistência primária ao inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI). Qualquer regime de ART padrão pode ser usado. No entanto, espera-se que a maioria dos indivíduos esteja em uso de 2 nucleos(t)ídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTI) [emtricitabina (FTC) e tenofovir (TDF) e 1 NNRTI [efavirenz (EFV)]. A ART será administrada nas seguintes doses: FTC, 200mg 1X/dia ou 3TC, 300mg 1X/dia; TDF, 300mg 1X/dia e EFV, 600mg 1X/dia.

Em indivíduos em terapia baseada em NNRTI, o NNRTI será interrompido na semana 8 e o restante dos regimes será interrompido na semana 10. A fim de prevenir a resistência aos NNRTI, a terapia de reposição com inibidores de protease com darunavir (900 mg 1X/dia com ritonavir 100 mg 1X/dia) será administrada entre as semanas 8 e 10 e o maraviroc será reduzido de 1200mg/dia para 300mg/dia.

Duração do estudo no protocolo:

Um mínimo de 34 semanas a partir do início do tratamento. Os indivíduos devem estar em TARV por no mínimo 42 semanas antes da entrada no estudo. Observe que alguns indivíduos podem ser inscritos no RV254/SEARCH010 que já cumpriram o requisito mínimo de 42 semanas de ART. O tratamento com VHM ocorrerá em 10 semanas e o período de acompanhamento será de 24 semanas.

Desenho e Metodologia do Estudo:

O desenho do estudo é um estudo randomizado aberto de dois braços. Os indivíduos serão recrutados de RV254/SEARCH 010. RV254/SEARCH 010 é uma coorte de infecção aguda por HIV conduzida pelo Centro de Pesquisa em AIDS da Cruz Vermelha Tailandesa em Bangkok, Tailândia. Os indivíduos serão acompanhados duas vezes ao dia durante as primeiras 24h após a administração do primeiro tratamento e depois nas semanas 1, 2, 4, 5, 6, 8 e 10 e semanalmente até a semana 22, e a cada 2 semanas até a semana 34. A flebotomia será realizada para hematologia clínica, CD4, RNA do HIV, ALT, creatinina e lipídios e aqueles no braço VHM também receberão um eletrocardiograma e exame oftalmológico na triagem e/ou inscrição. Os indivíduos serão monitorados semanalmente após a interrupção do tratamento nas 12 semanas seguintes para carga viral e a cada duas semanas até a semana 34 para garantir que não haja rebote viral, definido como 2 medições consecutivas de carga viral de > 1.000 cópias/ml. A ART será reiniciada e as contagens de CD4 medidas em caso de rebote viral.

Um reservatório proviral menor e uma população viral menos diversa ocorrem na infecção inicial pelo HIV em relação à infecção crônica. Dados preliminares do estudo RV254/SEARCH 010 indicam que a imunidade das células T é melhor preservada em indivíduos tratados com ART durante a infecção inicial pelo HIV em relação à infecção crônica pelo HIV.

Os investigadores levantam a hipótese de que os indivíduos tratados com ART durante a infecção precoce pelo HIV e posteriormente tratados com múltiplos ciclos do inibidor da histona desacetilase (HDACi), vorinostat, em combinação com hidroxicloroquina e maraviroc, levarão à ativação do reservatório latente e reduzirão a infecção viral de novos alvos . Além disso, como os indivíduos foram tratados com TARV no início da infecção pelo HIV, a resposta das células T será capaz de eliminar o vírus ativado pelo HDACi e resultar na redução do reservatório viral.

Objetivo primário:

Comparar a proporção de pacientes entre os braços VHM co-administrado com TARV versus somente TARV que são capazes de manter o RNA do HIV < 50 cópias/ml após a interrupção do tratamento.

Objetivos Secundários:

1. Tempo para o rebote do RNA do HIV após a interrupção do tratamento entre os braços VHM +ART versus somente ART
2. Comparar o RNA do HIV associado à célula (multi-spliced ​​e unpliced) no total de células T CD4+ entre os braços VHM +ART versus apenas ART
3. Comparar marcadores de persistência do HIV (DNA do HIV total e integrado e círculos 2-LTR) entre os braços VHM + ART versus apenas ART
4. Para comparar a acetilação de histonas (H3) entre os braços VHM +ART versus apenas ART
5. Comparar eventos adversos relacionados e não relacionados à combinação de vorinostat, hidroxicloroquina e maraviroc entre os braços
6. Comparar a ocorrência e a gravidade da síndrome retroviral aguda entre os braços após a interrupção do tratamento

Hipóteses: Em comparação com o braço apenas ART, o braço VHM +ART terá:

1. Uma maior proporção de pacientes com HIV RNA < 50 cópias/ml após a interrupção do tratamento no final do estudo
2. Mais tempo para o rebote do RNA do HIV após a interrupção do tratamento
3. Maior RNA associado a células no total de células T CD4+ no final do período de tratamento com VHM
4. Menor tamanho do reservatório e 2 círculos LTR no final do período de tratamento VHM e no final do estudo
5. Maior acetilação de histonas no final do tratamento VHM
6. Maiores eventos adversos relacionados ao VHM
7. Taxas semelhantes de síndrome retroviral aguda após interrupção do tratamento em indivíduos com rebote viral