Skuteczność VHM po przerwaniu leczenia u pacjentów rozpoczynających ART podczas ostrej infekcji HIV

Miejsce nauki:

Będzie to jednoośrodkowe badanie potwierdzające słuszność koncepcji, w ramach którego rekrutacja i obserwacja ochotników zostanie przeprowadzona w Tajlandzkim Centrum Badań nad AIDS Czerwonego Krzyża (TRC-ARC).

Populacja podmiotu:

Osoby w wieku 18-60 lat, które rozpoczęły ART podczas ostrego zakażenia wirusem HIV i utrzymały supresję wirusową (HIV RNA < 50 kopii/ml) przez co najmniej 28 tygodni wcześniej, zostaną poproszone o włączenie do badania. Osoby badane muszą mieć CD4 ≥ 450 komórek/µl oraz wartości EKG i laboratoryjne w dopuszczalnych zakresach.

Wielkość próbki:

Piętnastu pacjentów zostanie włączonych losowo w stosunku 2:1 do grupy VHM + ART (N=10) w porównaniu z samą ART (N=5).

Projekt badania Eksploracyjne, otwarte, randomizowane badanie worinostatu/hydroksychlorochiny/marawiroku (VHM) + ART w porównaniu z samym ART.

Badany lek Vorinostat będzie podawany doustnie w dawce 400 mg co 24 godziny przez 3 cykle, każdy po 14 dni z 14-dniową przerwą między cyklami przez okres 10 tygodni. Hydroksychlorochina (HCQ) będzie podawana w dawce 200mg 2X/dziennie w trakcie podawania worinostatu przez 10 tygodni. Marawirok będzie podawany w dawce 600 mg 2x/dobę według tego samego schematu co HCQ. Ta dawka marawiroku jest oparta na jego jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Dawkowanie zostanie odpowiednio dostosowane, jeśli pacjent przyjmuje inhibitor integrazy lub inhibitor proteazy zamiast efawirenzu z powodu nietolerancji leku lub oporności na pierwotny nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI). Można zastosować dowolny standardowy schemat ART. Jednak oczekuje się, że większość pacjentów będzie przyjmować 2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) [emtrycytabina (FTC) i tenofowir (TDF) oraz 1 NNRTI [efawirenz (EFV)]. ART będzie podawany w następujących dawkach: FTC, 200mg 1X/dzień lub 3TC, 300mg 1X/dzień; TDF, 300mg 1X/dzień i EFV, 600mg 1X/dzień.

U pacjentów stosujących terapię opartą na NNRTI podawanie NNRTI zostanie przerwane w 8. tygodniu, a pozostałe schematy zostaną przerwane w 10. tygodniu. Aby zapobiec oporności na NNRTI, między 8. a 10. tygodniem zostanie podana terapia zastępcza inhibitorem proteazy z darunawirem (900 mg 1x/dobę z rytonawirem 100 mg 1x/dobę), a dawka marawiroku zostanie zmniejszona z 1200 mg/dobę do 300 mg/dobę.

Czas trwania badania na protokole:

Minimum 34 tygodnie od rozpoczęcia leczenia. Uczestnicy muszą być na ART przez co najmniej 42 tygodnie przed włączeniem do badania. Należy pamiętać, że niektórzy uczestnicy mogą zostać zapisani z RV254/SEARCH010, którzy spełnili już minimalny 42-tygodniowy wymóg ART. Leczenie VHM będzie trwało 10 tygodni, a okres obserwacji wyniesie 24 tygodnie.

Projekt badania i metodologia:

Projekt badania to dwuramienne, otwarte badanie z randomizacją. Badani będą rekrutowani z RV254/SEARCH 010. RV254/SEARCH 010 to kohorta ostrego zakażenia wirusem HIV prowadzona przez Centrum Badań nad AIDS Tajskiego Czerwonego Krzyża w Bangkoku w Tajlandii. Pacjenci będą obserwowani dwa razy dziennie przez pierwsze 24 godziny po pierwszym podaniu leczenia, a następnie w tygodniach 1, 2, 4, 5, 6, 8 i 10, a następnie co tydzień do tygodnia 22, a następnie co 2 tygodnie do tygodnia 34. Upuszczanie krwi zostanie przeprowadzone w celu hematologii klinicznej, CD4, HIV RNA, ALT, kreatyniny i lipidów, a osoby w grupie VHM otrzymają również EKG i badanie oczu podczas badania przesiewowego i/lub rekrutacji. Pacjenci będą monitorowani co tydzień po przerwaniu leczenia przez następne 12 tygodni pod kątem miana wirusa i co dwa tygodnie do 34 tygodnia, aby upewnić się, że nie ma nawrotu wirusa, zdefiniowanego jako 2 kolejne pomiary miana wirusa >1000 kopii/ml. ART zostanie ponownie zainicjowana i zmierzona liczba CD4 w przypadku nawrotu wirusa.

Mniejszy zbiornik prowirusowy i mniej zróżnicowana populacja wirusów występują we wczesnej infekcji HIV w porównaniu z infekcją przewlekłą. Wstępne dane z badania RV254/SEARCH 010 wskazują, że odporność limfocytów T jest lepiej zachowana u osób leczonych ART podczas wczesnej infekcji HIV w porównaniu z przewlekłą infekcją HIV.

Badacze wysuwają hipotezę, że osoby leczone ART podczas wczesnej infekcji HIV i dalej leczone wieloma cyklami inhibitora deacetylazy histonowej (HDACi), worinostatu, w połączeniu z hydroksychlorochiną i marawirokiem, doprowadzą do aktywacji utajonego rezerwuaru i zmniejszenia infekcji wirusowej nowych celów . Ponadto, ponieważ osobniki były leczone ART we wczesnym stadium zakażenia HIV, odpowiedź limfocytów T będzie zdolna do wyeliminowania wirusa aktywowanego przez HDACi i doprowadzi do zmniejszenia rezerwuaru wirusa.

Podstawowy cel:

Porównanie odsetka pacjentów w ramionach, w których podawano VHM razem z ART i tylko ART, którzy są w stanie utrzymać HIV RNA < 50 kopii/ml po przerwaniu leczenia.

Cele drugorzędne:

1. Czas do ponownego wzrostu miana HIV RNA po przerwaniu leczenia pomiędzy ramionami VHM + ART w porównaniu z ramionami tylko ART
2. Porównanie RNA HIV związanego z komórkami (po wielokrotnym splicingu i bez splicingu) w całkowitej liczbie limfocytów T CD4+ między ramionami VHM + ART i tylko ART
3. Aby porównać markery utrzymywania się wirusa HIV (całkowite i zintegrowane DNA HIV oraz kółka 2-LTR) pomiędzy ramionami VHM + ART i tylko ART
4. Porównanie acetylacji histonów (H3) między ramionami VHM + ART i tylko ART
5. Porównanie zdarzeń niepożądanych zarówno związanych, jak i niezwiązanych ze skojarzeniem worinostatu, hydroksychlorochiny i marawiroku między grupami
6. Porównanie częstości występowania i ciężkości ostrego zespołu retrowirusowego pomiędzy ramionami po przerwaniu leczenia

Hipotezy: W porównaniu z grupą wyłącznie ART, grupa VHM + ART będzie miała:

1. Większy odsetek pacjentów z HIV RNA < 50 kopii/ml po przerwaniu leczenia pod koniec badania
2. Dłuższy czas do odbicia RNA HIV po przerwaniu leczenia
3. Wyższe RNA związane z komórkami we wszystkich limfocytach T CD4+ pod koniec okresu leczenia VHM
4. Mniejszy rozmiar zbiornika i 2 kółka LTR na koniec okresu leczenia VHM i na koniec badania
5. Wyższa acetylacja histonów pod koniec leczenia VHM
6. Wyższe zdarzenia niepożądane związane z VHM
7. Podobne wskaźniki ostrego zespołu retrowirusowego po przerwaniu leczenia u osób, u których wystąpił nawrót wirusa