Werkzaamheid van VHM na onderbreking van de behandeling bij proefpersonen die ART initiëren tijdens acute hiv-infectie

Studieplaats:

Dit wordt een single-center proof-of-concept-studie waarbij de werving en follow-up van vrijwilligers zal gebeuren bij het Thaise Rode Kruis AIDS Research Centre (TRC-ARC).

Onderwerp Bevolking:

Proefpersonen in de leeftijd van 18-60 jaar oud, die met ART zijn begonnen tijdens een acute HIV-infectie en bij wie de virale onderdrukking (HIV RNA < 50 kopieën/ml) ten minste 28 weken daarvoor is gehandhaafd, wordt gevraagd om deel te nemen aan het onderzoek. De proefpersonen moeten CD4 ≥ 450 cellen/µl hebben, en ECG- en laboratoriumwaarden binnen aanvaardbare grenzen.

Steekproefgrootte:

Vijftien proefpersonen zullen worden ingeschreven, gerandomiseerd 2:1 naar VHM + ART (N=10) versus alleen ART (N=5).

Studieopzet Een verkennende, open-label, gerandomiseerde studie van vorinostat/hydroxychloroquine/maraviroc (VHM) + ART versus alleen ART.

Onderzoeksgeneesmiddel Vorinostat zal elke 24 uur oraal worden toegediend in een dosis van 400 mg gedurende 3 cycli van elk 14 dagen met een tussentijdse rustperiode van 14 dagen tussen elke cyclus gedurende een periode van 10 weken. Hydroxychloroquine (HCQ) zal worden toegediend in een dosis van 200 mg 2X/dag tijdens de toediening van vorinostat gedurende 10 weken. Maraviroc zal worden toegediend in een dosis van 600 mg 2X/dag volgens hetzelfde schema als HCQ. Deze dosis maraviroc is gebaseerd op gelijktijdig gebruik met efavirenz. De dosering zal indien nodig worden aangepast als de proefpersoon een integraseremmer of een proteaseremmer gebruikt in plaats van efavirenz vanwege intolerantie voor het geneesmiddel of primaire non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI)-resistentie. Elk standaard ART-regime kan worden gebruikt. Er wordt echter verwacht dat de meerderheid van de proefpersonen 2 nucleos(t)ide reverse-transcriptaseremmers (NRTI) [emtricitabine (FTC) en tenofovir (TDF) en 1 NNRTI [efavirenz (EFV)] zal gebruiken. ART wordt toegediend in de volgende doses: FTC, 200 mg 1X/dag of 3TC, 300 mg 1X/dag; TDF, 300 mg 1X/dag en EFV, 600 mg 1X/dag.

Bij proefpersonen die op NNRTI gebaseerde therapie krijgen, wordt de NNRTI onderbroken in week 8 en de rest van de behandelingen wordt onderbroken in week 10. Om NNRTI-resistentie te voorkomen, zal tussen week 8 en 10 proteaseremmersubstitutietherapie met darunavir (900 mg 1X/dag met ritonavir 100 mg 1X/dag) worden gegeven en zal maraviroc worden verlaagd van 1200 mg/dag naar 300 mg/dag.

Studieduur op protocol:

Minimaal 34 weken na aanvang van de behandeling. Proefpersonen moeten minimaal 42 weken voorafgaand aan deelname aan de studie ART hebben gebruikt. Houd er rekening mee dat sommige proefpersonen kunnen worden ingeschreven vanaf RV254/SEARCH010 die al hebben voldaan aan de minimale ART-vereiste van 42 weken. De VHM-behandeling duurt 10 weken en de nazorgperiode is 24 weken.

Studieontwerp en methodologie:

De onderzoeksopzet is een tweearmige, open-label gerandomiseerde studie. Proefpersonen worden geworven uit RV254/SEARCH 010. RV254/SEARCH 010 is een acuut hiv-infectiecohort uitgevoerd door het Thaise Rode Kruis AIDS-onderzoekscentrum in Bangkok, Thailand. Proefpersonen zullen tweemaal daags worden gevolgd gedurende de eerste 24 uur na de eerste toediening van de behandeling en daarna in week 1, 2, 4, 5, 6, 8 en 10 en daarna wekelijks tot week 22, en daarna om de 2 weken tot week 34. Er zal aderlaten worden uitgevoerd voor klinische hematologie, CD4, HIV RNA, ALT, creatinine en lipiden en die in de VHM-arm zullen ook een ECG en oogonderzoek krijgen bij screening en/of inschrijving. Proefpersonen zullen na onderbreking van de behandeling gedurende de volgende 12 weken wekelijks worden gecontroleerd op virale belasting en elke twee weken tot week 34 om er zeker van te zijn dat er geen virale rebound is, gedefinieerd als 2 opeenvolgende virale belastingsmetingen van >1000 kopieën/ml. ART zal opnieuw worden gestart en CD4-tellingen worden gemeten in het geval van virale rebound.

Een kleiner proviraal reservoir en een minder diverse virale populatie komen voor bij vroege HIV-infectie in vergelijking met chronische infectie. Voorlopige gegevens van het RV254/SEARCH 010-onderzoek geven aan dat de T-celimmuniteit beter behouden blijft bij personen die met antiretrovirale middelen worden behandeld tijdens een vroege hiv-infectie in vergelijking met een chronische hiv-infectie.

De onderzoekers veronderstellen dat proefpersonen die tijdens een vroege HIV-infectie met ART werden behandeld en verder werden behandeld met meerdere cycli van de histondeacetylaseremmer (HDACi), vorinostat, in combinatie met hydroxychloroquine en maraviroc, zullen leiden tot activering van het latente reservoir en virusinfectie van nieuwe doelen verminderen. . Bovendien, aangezien proefpersonen vroeg in de HIV-infectie met ART werden behandeld, zal de T-celrespons in staat zijn om het door de HDACi geactiveerde virus te elimineren en resulteren in een vermindering van het virale reservoir.

Hoofddoel:

Om het percentage patiënten te vergelijken tussen VHM samen toegediend met ART versus ART alleen armen die in staat zijn HIV RNA < 50 kopieën/ml te behouden na onderbreking van de behandeling.

Secundaire doelstellingen:

1. Tijd tot herstel van hiv-RNA na onderbreking van de behandeling tussen VHM +ART versus alleen ART-armen
2. Om het cel-geassocieerde hiv-RNA (meervoudig gesplitst en niet-gesplitst) in het totale aantal CD4+ T-cellen tussen de VHM +ART-armen en de ART-armen te vergelijken
3. Om markers van HIV-persistentie (totaal en geïntegreerd HIV-DNA en 2-LTR-cirkels) te vergelijken tussen de VHM + ART versus ART-armen
4. Om histonacetylering (H3) te vergelijken tussen de armen met VHM +ART versus alleen ART
5. Om bijwerkingen te vergelijken die zowel gerelateerd als niet gerelateerd zijn aan de combinatie van vorinostat, hydroxychloroquine en maraviroc tussen armen
6. Om het optreden en de ernst van acuut retroviraal syndroom tussen armen te vergelijken na onderbreking van de behandeling

Hypothesen: Vergeleken met de arm met alleen ART, heeft de arm met VHM +ART:

1. Een hoger percentage patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml na onderbreking van de behandeling aan het einde van het onderzoek
2. Langere tijd tot herstel van hiv-RNA na onderbreking van de behandeling
3. Hoger cel-geassocieerd RNA in totale CD4+ T-cellen aan het einde van de VHM-behandelingsperiode
4. Lagere reservoirgrootte en 2 LTR-cirkels aan het einde van de VHM-behandelingsperiode en het einde van het onderzoek
5. Hogere histonacetylering aan het einde van de VHM-behandeling
6. Hogere bijwerkingen gerelateerd aan VHM
7. Vergelijkbare percentages van acuut retroviraal syndroom na onderbreking van de behandeling bij proefpersonen die een virale rebound ervaren