Эффективность VHM после прерывания лечения у субъектов, начинающих АРТ во время острой ВИЧ-инфекции

Учебный сайт:

Это будет одноцентровое исследование для проверки концепции, в котором набор и последующее наблюдение за добровольцами будет осуществляться в Научно-исследовательском центре СПИДа Красного Креста Таиланда (TRC-ARC).

Субъектное население:

Субъектам в возрасте 18-60 лет, начавшим АРТ во время острой ВИЧ-инфекции и сохраняющим вирусную супрессию (РНК ВИЧ < 50 копий/мл) в течение не менее 28 недель до этого, будет предложено зарегистрироваться в исследовании. Субъекты должны иметь CD4 ≥ 450 клеток/мкл, ЭКГ и лабораторные показатели в допустимых пределах.

Размер образца:

В исследование будут включены пятнадцать субъектов, рандомизированных в соотношении 2:1 для VHM + АРТ (N=10) и только для АРТ (N=5).

Дизайн исследования Предварительное, открытое, рандомизированное исследование вориностата/гидроксихлорохина/маравирока (VHM) + АРТ в сравнении только с АРТ.

Исследуемый препарат Вориностат будет вводиться перорально в дозе 400 мг каждые 24 часа в течение 3 циклов, каждый по 14 дней с промежуточным периодом отдыха 14 дней между каждым циклом в течение 10 недель. Гидроксихлорохин (HCQ) будет вводиться в дозе 200 мг 2 раза в день в течение курса введения вориностата в течение 10 недель. Маравирок будет вводиться в дозе 600 мг 2 раза в день по той же схеме, что и гидроксихлорохин. Эта доза маравирока основана на его одновременном применении с эфавиренцем. Дозировка будет скорректирована соответствующим образом, если субъект будет принимать ингибитор интегразы или ингибитор протеазы вместо эфавиренца из-за непереносимости препарата или первичной резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ). Можно использовать любую стандартную схему АРТ. Однако ожидается, что большинство субъектов будут принимать 2 нуклеоз(т)идных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) [эмтрицитабин (FTC) и тенофовир (TDF) и 1 ННИОТ [эфавиренц (EFV)]. АРТ будет вводиться в следующих дозах: FTC, 200 мг 1 раз/день или 3TC, 300 мг 1 раз/день; TDF, 300 мг 1 раз/день и EFV, 600 мг 1 раз/день.

У субъектов, получающих терапию на основе ННИОТ, прием ННИОТ будет прерван на 8-й неделе, а остальные схемы будут прерваны на 10-й неделе. Чтобы предотвратить резистентность к ННИОТ, заместительная терапия ингибитором протеазы дарунавиром (900 мг 1 раз/день с ритонавиром 100 мг 1 раз/день) будет проводиться между 8 и 10 неделями, а доза маравирока будет снижена с 1200 мг/день до 300 мг/день.

Продолжительность исследования по протоколу:

Минимум 34 недели от начала лечения. Субъекты должны были получать АРТ не менее 42 недель до включения в исследование. Обратите внимание, что некоторые субъекты могут быть зачислены из RV254/SEARCH010, которые уже выполнили требование минимального 42-недельного курса АРТ. Лечение VHM будет происходить в течение 10 недель, а период последующего наблюдения составит 24 недели.

Дизайн и методология исследования:

Дизайн исследования представляет собой открытое рандомизированное исследование с двумя группами. Субъекты будут набраны из RV254/SEARCH 010. RV254/SEARCH 010 — это когорта пациентов с острой ВИЧ-инфекцией, проводимая Исследовательским центром СПИДа Тайского Красного Креста в Бангкоке, Таиланд. Субъектов будут наблюдать два раза в день в течение первых 24 часов после первого введения лечения, а затем на 1, 2, 4, 5, 6, 8 и 10 неделях, а затем еженедельно до 22-й недели и каждые 2 недели после этого до 34-й недели. Флеботомия будет выполнена для клинической гематологии, CD4, РНК ВИЧ, АЛТ, креатинина и липидов, а те, кто находится в группе VHM, также получат ЭКГ и осмотр глаз при скрининге и/или зачислении. Субъектов будут контролировать еженедельно после перерыва в лечении в течение следующих 12 недель на вирусную нагрузку и каждые две недели до 34-й недели, чтобы убедиться в отсутствии вирусного рикошета, определяемого как 2 последовательных измерения вирусной нагрузки >1000 копий/мл. АРТ будет возобновлена, а количество CD4 будет измерено в случае восстановления вируса.

Меньший провирусный резервуар и менее разнообразная вирусная популяция возникают при ранней ВИЧ-инфекции по сравнению с хронической инфекцией. Предварительные данные исследования RV254/SEARCH 010 показывают, что Т-клеточный иммунитет лучше сохраняется у субъектов, получавших АРТ во время ранней ВИЧ-инфекции, по сравнению с хронической ВИЧ-инфекцией.

Исследователи предполагают, что субъекты, получавшие АРВТ на ранней стадии ВИЧ-инфекции, а затем получавшие многократные циклы лечения ингибитором гистондеацетилазы (HDACi), вориностатом в сочетании с гидроксихлорохином и маравироком, приведут к активации латентного резервуара и уменьшат вирусную инфекцию новых мишеней. . Кроме того, поскольку субъекты получали АРВТ на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, ответ Т-клеток будет способен элиминировать вирус, активированный HDACi, и привести к уменьшению резервуара вируса.

Основная цель:

Сравнить долю пациентов в группах, получающих ВГМ совместно с АРТ, и группах, получающих только АРТ, у которых после прерывания лечения сохраняется уровень РНК ВИЧ < 50 копий/мл.

Второстепенные цели:

1. Время до восстановления уровня РНК ВИЧ после перерыва в лечении между группами VHM + АРТ по сравнению с группами, получающими только АРТ
2. Сравнить ассоциированную с клеткой РНК ВИЧ (с множественным сплайсингом и без сплайсинга) в общем числе CD4+ Т-клеток между группами VHM + АРТ и только АРТ.
3. Сравнить маркеры персистенции ВИЧ (общая и интегрированная ДНК ВИЧ и кружки 2-LTR) в группах VHM + ART и только ART.
4. Сравнить ацетилирование гистонов (H3) между группами VHM + ART и только ART.
5. Сравнить нежелательные явления, связанные и не связанные с комбинацией вориностата, гидроксихлорохина и маравирока, между группами.
6. Сравнить возникновение и тяжесть острого ретровирусного синдрома между группами после прерывания лечения.

Гипотезы: по сравнению с группой, получающей только АРТ, группа VHM + АРТ будет иметь:

1. Более высокая доля пациентов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл после прекращения лечения в конце исследования
2. Более длительное время до восстановления РНК ВИЧ после прерывания лечения
3. Высшая клеточно-ассоциированная РНК в общем количестве CD4+ Т-клеток в конце периода лечения VHM
4. Меньший размер резервуара и 2 круга LTR в конце периода лечения VHM и в конце исследования
5. Более высокое ацетилирование гистонов в конце лечения VHM
6. Более высокие побочные эффекты, связанные с VHM
7. Сходные показатели острого ретровирусного синдрома после прерывания лечения у субъектов, перенесших вирусный рикошет.