急性HIV感染中にARTを開始した被験者における治療中断後のVHMの有効性

調査場所:

これは、ボランティアの募集とフォローアップがタイ赤十字エイズ研究センター (TRC-ARC) で行われる単一施設の概念実証研究になります。

被験者集団:

急性HIV感染中にARTを開始し、少なくとも28週間ウイルス抑制（HIV RNA <50コピー/ ml）を維持している18〜60歳の被験者は、研究に登録するよう求められます。 被験者は CD4 ≥ 450 細胞/μl、および心電図と検査値が許容範囲内にある必要があります。

サンプルサイズ：

VHM + ART (N=10) 対 ART (N=5) のみに 2:1 で無作為化された 15 人の被験者が登録されます。

研究デザイン ボリノスタット/ヒドロキシクロロキン/マラビロック (VHM) + ART 対 ART のみの探索的、非盲検、無作為化研究。

治験薬ボリノスタットは、24 時間ごとに 400mg を経口で 3 サイクル投与されます。各サイクルは 14 日間で、各サイクルの間に 14 日間の休止期間があり、10 週間にわたって行われます。 ヒドロキシクロロキン（HCQ）は、10週間のボリノスタット投与の過程で、1日2回200mgの用量で投与されます。 マラビロックは、HCQ と同じスケジュールで 600 mg 2X/日で投与されます。 この用量のマラビロックは、エファビレンツとの併用に基づいています。 被験者がエファビレンツの代わりにインテグラーゼ阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤を使用している場合、投薬量は適切に調整されます。 任意の標準的な ART レジメンを使用できます。 しかし、被験者の大部分は、2種類のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）[エムトリシタビン（FTC）とテノホビル（TDF）]、および1種類のNNRTI [エファビレンツ（EFV）]を使用していると予想されます。 ARTは次の用量で投与されます：FTC、200mg 1X /日または3TC、300mg 1X /日。 TDF、300mg 1X/日および EFV、600mg 1X/日。

NNRTIベースの治療を受けている被験者では、NNRTIは8週目に中断され、残りのレジメンは10週目に中断されます。 NNRTI 耐性を予防するために、ダルナビルによるプロテアーゼ阻害剤補充療法 (900 mg 1X/日、リトナビル 100 mg 1X/日) を 8 ～ 10 週の間に行い、マラビロックを 1200mg/日から 300mg/日に減らします。

プロトコルの研究期間:

治療開始から最低34週間。 -被験者は、研究に参加する前に最低42週間ARTを受けている必要があります。 一部の被験者は、最低 42 週間の ART 要件をすでに満たしている RV254/SEARCH010 から登録される可能性があることに注意してください。 VHM 治療は 10 週間にわたって行われ、フォローアップ期間は 24 週間になります。

研究デザインと方法論:

研究デザインは、2群の非盲検無作為化研究です。 被験者はRV254/SEARCH 010から募集します。 RV254/SEARCH 010 は、タイのバンコクにあるタイ赤十字エイズ研究センターが実施した急性 HIV 感染コホートです。 被験者は、最初の治療投与後の最初の 24 時間は 1 日 2 回、その後 1、2、4、5、6、8、10 週目、その後 22 週目までは毎週、その後 34 週目までは 2 週間ごとに追跡されます。 臨床血液学、CD4、HIV RNA、ALT、クレアチニン、および脂質のために瀉血が行われ、VHMアームの患者は、スクリーニングおよび/または登録時に心電図および眼の検査も受けます。 被験者は、次の12週間の治療中断後、ウイルス負荷について毎週監視され、ウイルスのリバウンドがないことを確認するために2週間ごとに34週間ごとに監視されます。 ウイルスのリバウンドが発生した場合、ART が再開され、CD4 数が測定されます。

慢性感染と比較して初期の HIV 感染では、より小さなプロウイルスのリザーバーとより少ない多様なウイルス集団が発生します。 RV254/SEARCH 010 研究の予備データは、慢性 HIV 感染と比較して、早期 HIV 感染中に ART で治療された被験者の T 細胞免疫がよりよく維持されることを示しています。

研究者らは、被験者が HIV 感染の初期に ART で治療され、さらに複数サイクルのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 (HDACi) であるボリノスタットとヒドロキシクロロキンおよびマラビロックの組み合わせで治療された場合、潜在的なリザーバーが活性化され、新しい標的のウイルス感染が減少するという仮説を立てています。 . さらに、被験者は HIV 感染の初期に ART で治療されたため、T 細胞応答は、HDACi によって活性化されたウイルスを除去することができ、ウイルス貯蔵庫の減少をもたらします。

第一目的：

VHM を ART と同時投与した群と ART のみの群で、治療中断後に HIV RNA を 50 コピー/ml 未満に維持できる患者の割合を比較する。

副次的な目的:

1. VHM +ART と ART のみのアーム間の治療中断後の HIV RNA リバウンドまでの時間
2. VHM +ART と ART のみのアーム間で、総 CD4+ T 細胞の細胞関連 HIV RNA (マルチスプライシングおよび非スプライシング) を比較するには
3. VHM + ART と ART のみのアーム間で HIV 持続性のマーカー (合計および統合された HIV DNA および 2-LTR サークル) を比較するには
4. VHM +ART と ART のみのアームの間でヒストンのアセチル化 (H3) を比較するには
5. ボリノスタット、ヒドロキシクロロキン、マラビロックの組み合わせに関連する有害事象と関連のない有害事象を両群間で比較する
6. 治療中断後の急性レトロウイルス症候群の発生と重症度をアーム間で比較する

仮説: ART のみのアームと比較して、VHM +ART アームには次の特徴があります。

1. 研究終了時の治療中断後、HIV RNA < 50 コピー/ml の患者の割合が高い
2. 治療中断後のHIV RNAリバウンドまでの時間が長い
3. VHM 治療期間終了時の全 CD4+ T 細胞における細胞関連 RNA の増加
4. VHM治療期間の終わりと研究の終わりに、リザーバーサイズが小さくなり、LTRサークル​​が2つになりました
5. VHM 処理終了時のヒストン アセチル化の増加
6. VHMに関連するより高い有害事象
7. ウイルスのリバウンドを経験している被験者の治療中断後の急性レトロウイルス症候群の同様の割合