VHM:n teho hoidon keskeytymisen jälkeen potilailla, jotka aloittavat ART:n akuutin HIV-infektion aikana

Opintosivusto:

Tämä on yhden keskuksen proof-of-concept -tutkimus, jossa vapaaehtoisten rekrytointi ja seuranta tehdään Thaimaan Punaisen Ristin AIDS-tutkimuskeskuksessa (TRC-ARC).

Aihepopulaatio:

Tutkimukseen pyydetään ilmoittautumaan 18–60-vuotiaita henkilöitä, jotka aloittivat ART-hoidon akuutin HIV-infektion aikana ja jotka ovat ylläpitäneet virussuppressiota (HIV RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 28 viikkoa ennen. Koehenkilöillä on oltava CD4 ≥ 450 solua/µl ja EKG- ja laboratorioarvojen on oltava hyväksyttävissä rajoissa.

Otoskoko:

Viisitoista potilasta satunnaistetaan 2:1 VHM + ART (N=10) vs. ART (N=5) vain.

Tutkimuksen suunnittelu Tutkiva, avoin, satunnaistettu tutkimus vorinostaatti/hydroksiklorokiini/maravirokki (VHM) + ART vs. vain ART.

Tutkimuslääke Vorinostat-valmistetta annetaan 400 mg suun kautta 24 tunnin välein 3 syklin ajan, kukin 14 päivää ja 14 päivän välitauko kunkin syklin välillä 10 viikon aikana. Hydroksiklorokiinia (HCQ) annetaan annoksella 200 mg 2X/vrk vorinostaatin annon aikana 10 viikon ajan. Maravirokia annetaan 600 mg 2 x vuorokaudessa saman aikataulun mukaisesti kuin HCQ:ta. Tämä maravirokin annos perustuu sen samanaikaiseen käyttöön efavirentsin kanssa. Annostusta muutetaan tarpeen mukaan, jos potilas käyttää integraasi-inhibiittoria tai proteaasi-inhibiittoria efavirentsin sijasta lääkkeen intoleranssin tai primaarisen ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NNRTI) resistenssin vuoksi. Mitä tahansa standardia ART-ohjelmaa voidaan käyttää. On kuitenkin odotettavissa, että suurin osa koehenkilöistä käyttää kahta nukleos(t)ide-käänteiskopioijaentsyymin estäjää (NRTI) [emtrisitabiini (FTC) ja tenofoviiri (TDF) ja 1 NNRTI [efavirentsi (EFV)]. ART:ta annetaan seuraavina annoksina: FTC, 200 mg 1 x/päivä tai 3TC, 300 mg 1 x/päivä; TDF, 300 mg 1 x/vrk ja EFV, 600 mg 1 x/vrk.

NNRTI-pohjaista hoitoa saavilla potilailla NNRTI keskeytetään viikolla 8 ja loput hoito-ohjelmat keskeytetään viikolla 10. NNRTI-resistenssin estämiseksi proteaasi-inhibiittorikorvaushoitoa darunaviirilla (900 mg 1 x vuorokaudessa ritonaviirin kanssa 100 mg 1 x vuorokaudessa) annetaan viikkojen 8–10 välillä ja maravirokin annosta vähennetään 1200 mg:sta 300 mg:aan/vrk.

Protokollan tutkimuksen kesto:

Vähintään 34 viikkoa hoidon aloittamisesta. Koehenkilöiden on oltava olleet ART-hoidossa vähintään 42 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Huomaa, että jotkin oppiaineet voidaan ilmoittautua RV254/SEARCH010:stä, jotka ovat jo täyttäneet 42 viikon ART-vaatimuksen. VHM-hoito kestää 10 viikkoa ja seurantajakso on 24 viikkoa.

Tutkimuksen suunnittelu ja metodologia:

Tutkimussuunnitelma on kaksihaarainen, avoin satunnaistettu tutkimus. Koehenkilöt rekrytoidaan RV254/SEARCH 010:stä. RV254/SEARCH 010 on akuutin HIV-infektion kohortti, jonka suorittaa Thaimaan Punaisen Ristin AIDS-tutkimuskeskus Bangkokissa, Thaimaassa. Koehenkilöitä seurataan kahdesti päivässä ensimmäisten 24 tunnin ajan ensimmäisen hoitoannoksen jälkeen ja sitten viikoilla 1, 2, 4, 5, 6, 8 ja 10 ja sen jälkeen viikoittain viikkoon 22 asti ja sen jälkeen 2 viikon välein viikkoon 34 asti. Flebotomia tehdään kliinisen hematologian, CD4:n, HIV RNA:n, ALT:n, kreatiniinin ja lipidien osalta, ja VHM-haaraan kuuluvat myös EKG- ja silmätutkimukset seulonnan ja/tai ilmoittautumisen yhteydessä. Koehenkilöitä seurataan viikoittain hoidon keskeyttämisen jälkeen seuraavien 12 viikon ajan viruskuorman suhteen ja joka toinen viikko viikolle 34 saakka sen varmistamiseksi, ettei viruksen palautumista esiinny, mikä määritellään kahdeksi peräkkäiseksi viruskuormitusmittaukseksi >1000 kopiota/ml. ART käynnistetään uudelleen ja CD4-määrät mitataan, jos virus toipuu.

Pienempi provirusvarasto ja vähemmän monimuotoinen viruspopulaatio esiintyy varhaisessa HIV-infektiossa verrattuna krooniseen infektioon. Alustavat tiedot RV254/SEARCH 010 -tutkimuksesta osoittavat, että T-soluimmuniteetti säilyy paremmin potilailla, joita hoidetaan ART:lla varhaisen HIV-infektion aikana verrattuna krooniseen HIV-infektioon.

Tutkijat olettavat, että potilaat, joita hoidettiin ART:lla varhaisen HIV-infektion aikana ja joita hoidettiin edelleen useilla histonideasetylaasi-inhibiittorilla (HDACi) vorinostaatilla yhdessä hydroksiklorokiinin ja maravirokin kanssa, johtavat piilevän säiliön aktivoitumiseen ja vähentävät uusien kohteiden virusinfektioita. . Lisäksi, koska koehenkilöitä hoidettiin ART:lla HIV-infektion varhaisessa vaiheessa, T-soluvaste kykenee eliminoimaan HDACi:n aktivoiman viruksen ja johtaa virusvaraston vähenemiseen.

Ensisijainen tavoite:

Vertailla potilaiden osuutta VHM:n ja ART:n kanssa samanaikaisesti annettavien potilaiden ja vain ART-hoitojen välillä, jotka pystyvät säilyttämään HIV RNA:n < 50 kopiota/ml hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Aika HIV-RNA:n palautumiseen hoidon keskeytyksen jälkeen VHM + ART vs. pelkkä ART -haarojen välillä
2. Soluihin liittyvän HIV-RNA:n (monisilmukoitunut ja silmukoimaton) vertaaminen CD4+-T-solujen kokonaismäärässä VHM +ART:n ja vain ART-haarojen välillä
3. Vertailla HIV-pysyvyysmarkkereita (kokonais- ja integroitu HIV-DNA ja 2-LTR-ympyrät) VHM + ART ja vain ART -haarojen välillä
4. Histoniasetylaation (H3) vertaaminen VHM +ART:n ja vain ART-haarojen välillä
5. Vertaa vorinostaatin, hydroksiklorokiinin ja maravirokin yhdistelmään liittyviä ja ei-liittyviä haittavaikutuksia haarojen välillä
6. Vertaa akuutin retrovirusoireyhtymän esiintyvyyttä ja vakavuutta eri käsissä hoidon keskeyttämisen jälkeen

Hypoteesit: Verrattuna vain ART-varteen, VHM +ART -varressa on:

1. Suurempi osuus potilaista, joilla HIV-RNA on < 50 kopiota/ml hoidon keskeyttämisen jälkeen tutkimuksen lopussa
2. Pidempi aika HIV-RNA:n palautumiseen hoidon keskeyttämisen jälkeen
3. Korkeampi soluihin liittyvä RNA kokonais-CD4+ T-soluissa VHM-hoitojakson lopussa
4. Pienempi säiliökoko ja 2 LTR-ympyrää VHM-hoitojakson lopussa ja tutkimuksen lopussa
5. Korkeampi histoniasetylaatio VHM-hoidon lopussa
6. VHM:ään liittyvät korkeammat haittatapahtumat
7. Samanlainen akuutti retrovirusoireyhtymä hoidon keskeyttämisen jälkeen koehenkilöillä, jotka kokivat viruksen reboundia