Efficacia del VHM dopo l'interruzione del trattamento nei soggetti che iniziano l'ART durante l'infezione acuta da HIV

Sito di studio:

Questo sarà uno studio proof-of-concept a centro singolo in cui il reclutamento e il follow-up dei volontari saranno effettuati presso il Centro di ricerca sull'AIDS della Croce Rossa thailandese (TRC-ARC).

Popolazione soggetto:

Soggetti di età compresa tra 18 e 60 anni, che hanno iniziato l'ART durante l'infezione acuta da HIV e hanno mantenuto la soppressione virale (HIV RNA <50 copie/ml) per almeno 28 settimane prima verrà chiesto di iscriversi allo studio. I soggetti devono avere CD4 ≥ 450 cellule/µl e valori ECG e di laboratorio entro intervalli accettabili.

Misura di prova:

Verranno arruolati quindici soggetti randomizzati 2:1 a VHM + ART (N=10) rispetto solo ad ART (N=5).

Disegno dello studio Uno studio esplorativo, in aperto, randomizzato di vorinostat/idrossiclorochina/maraviroc (VHM) + ART vs solo ART.

Il farmaco in studio Vorinostat verrà somministrato a 400 mg per via orale ogni 24 ore per 3 cicli, ciascuno di 14 giorni con un periodo di riposo intermedio di 14 giorni tra ogni ciclo per un periodo di 10 settimane. L'idrossiclorochina (HCQ) verrà somministrata alla dose di 200 mg 2 volte al giorno durante il corso della somministrazione di vorinostat per 10 settimane. Maraviroc verrà somministrato a 600 mg 2 volte al giorno con lo stesso programma di HCQ. Questa dose di maraviroc si basa sul suo uso concomitante con efavirenz. Il dosaggio sarà aggiustato in modo appropriato se il soggetto assume un inibitore dell'integrasi o un inibitore della proteasi invece di efavirenz a causa dell'intolleranza al farmaco o della resistenza primaria all'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI). Può essere utilizzato qualsiasi regime ART standard. Tuttavia, si prevede che la maggior parte dei soggetti assumerà 2 inibitori nucleos(t)ide della trascrittasi inversa (NRTI) [emtricitabina (FTC) e tenofovir (TDF) e 1 NNRTI [efavirenz (EFV)]. L'ART verrà somministrata alle seguenti dosi: FTC, 200 mg 1 volta/giorno o 3TC, 300 mg 1 volta/giorno; TDF, 300 mg 1 volta/giorno e EFV, 600 mg 1 volta/giorno.

Nei soggetti in terapia a base di NNRTI, l'NNRTI verrà interrotto alla settimana 8 e il resto dei regimi verrà interrotto alla settimana 10. Al fine di prevenire la resistenza agli NNRTI, la terapia sostitutiva con inibitori della proteasi con darunavir (900 mg 1 volta al giorno con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno) sarà somministrata tra le settimane 8 e 10 e maraviroc sarà ridotto da 1200 mg/giorno a 300 mg/giorno.

Durata dello studio sul protocollo:

Almeno 34 settimane dall'inizio del trattamento. I soggetti devono essere stati in ART per un minimo di 42 settimane prima dell'ingresso nello studio. Si noti che alcuni soggetti possono essere iscritti da RV254/SEARCH010 che hanno già soddisfatto il requisito minimo ART di 42 settimane. Il trattamento VHM avverrà nell'arco di 10 settimane e il periodo di follow-up sarà di 24 settimane.

Disegno e metodologia dello studio:

Il disegno dello studio è uno studio randomizzato in aperto a due bracci. I soggetti saranno reclutati da RV254/SEARCH 010. RV254/SEARCH 010 è una coorte di infezione acuta da HIV condotta dal Centro di ricerca sull'AIDS della Croce Rossa tailandese a Bangkok, Thailandia. I soggetti saranno seguiti due volte al giorno per le prime 24 ore successive alla prima somministrazione del trattamento e poi alle settimane 1, 2, 4, 5, 6, 8 e 10 e successivamente settimanalmente fino alla settimana 22 e successivamente ogni 2 settimane fino alla settimana 34. Verrà eseguita la flebotomia per ematologia clinica, CD4, HIV RNA, ALT, creatinina e lipidi e quelli nel braccio VHM riceveranno anche un ECG e una visita oculistica allo screening e/o all'arruolamento. I soggetti saranno monitorati settimanalmente dopo l'interruzione del trattamento per le successive 12 settimane per la carica virale e ogni due settimane fino alla settimana 34 per garantire che non vi sia alcun rimbalzo virale, definito come 2 misurazioni consecutive della carica virale >1000 copie/ml. L'ART verrà riavviata e la conta dei CD4 misurata in caso di rimbalzo virale.

Un serbatoio provirale più piccolo e una popolazione virale meno diversificata si verificano nell'infezione precoce da HIV rispetto all'infezione cronica. I dati preliminari dello studio RV254/SEARCH 010 indicano che l'immunità delle cellule T è meglio conservata nei soggetti trattati con ART durante l'infezione precoce da HIV rispetto all'infezione cronica da HIV.

I ricercatori ipotizzano che i soggetti trattati con ART durante l'infezione precoce da HIV e ulteriormente trattati con cicli multipli dell'inibitore dell'istone deacetilasi (HDACi), vorinostat, in combinazione con idrossiclorochina e maraviroc porteranno all'attivazione del serbatoio latente e ridurranno l'infezione virale di nuovi bersagli . Inoltre, poiché i soggetti sono stati trattati con ART all'inizio dell'infezione da HIV, la risposta delle cellule T sarà in grado di eliminare il virus attivato dall'HDACi e determinare una riduzione del serbatoio virale.

Obiettivo primario:

Per confrontare la proporzione di pazienti tra i bracci VHM co-somministrati con ART rispetto ai bracci solo ART che sono in grado di mantenere l'HIV RNA < 50 copie/ml dopo l'interruzione del trattamento.

Obiettivi secondari:

1. Tempo di rimbalzo dell'RNA dell'HIV dopo l'interruzione del trattamento tra i bracci VHM + ART rispetto ai bracci solo ART
2. Per confrontare l'HIV RNA associato alle cellule (multi-spliced ​​e unspliced) nelle cellule T CD4+ totali tra i bracci VHM +ART rispetto a solo ART
3. Per confrontare i marcatori di persistenza dell'HIV (DNA HIV totale e integrato e cerchi 2-LTR) tra i bracci VHM + ART rispetto a solo ART
4. Per confrontare l'acetilazione dell'istone (H3) tra i bracci VHM + ART e solo ART
5. Per confrontare gli eventi avversi correlati e non correlati alla combinazione di vorinostat, idrossiclorochina e maraviroc tra i bracci
6. Per confrontare l'insorgenza e la gravità della sindrome retrovirale acuta tra i bracci dopo l'interruzione del trattamento

Ipotesi: Rispetto al solo braccio ART, il braccio VHM+ART avrà:

1. Una percentuale maggiore di pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml dopo l'interruzione del trattamento alla fine dello studio
2. Tempo più lungo per il rimbalzo dell'RNA dell'HIV dopo l'interruzione del trattamento
3. RNA associato alle cellule superiori nelle cellule T CD4+ totali alla fine del periodo di trattamento con VHM
4. Dimensioni del serbatoio inferiori e 2 cerchi LTR alla fine del periodo di trattamento VHM e alla fine dello studio
5. Maggiore acetilazione dell'istone alla fine del trattamento VHM
6. Eventi avversi più elevati correlati a VHM
7. Tassi simili di sindrome retrovirale acuta dopo l'interruzione del trattamento in soggetti che hanno manifestato rimbalzo virale