A VHM hatékonysága a kezelés megszakítása után azoknál az alanyoknál, akiknél az akut HIV-fertőzés során ART-t kezdenek

A tanulmány helyszíne:

Ez egy egyközpontú, koncepciót igazoló tanulmány lesz, amelyben az önkéntesek toborzását és nyomon követését a Thai Vöröskereszt AIDS-kutatóközpontjában (TRC-ARC) végzik.

Alanyok száma:

Azokat a 18-60 éves alanyokat, akik akut HIV-fertőzés során kezdték meg az ART-t, és legalább 28 hétig vírusszuppressziót (HIV RNS < 50 kópia/ml) fenntartottak, felkérik, hogy jelentkezzenek be a vizsgálatba. Az alanyok CD4-értéke ≥ 450 sejt/µl, EKG- és laboratóriumi értékük pedig elfogadható tartományon belül kell, hogy legyen.

Minta nagysága:

Tizenöt alanyt vesznek fel véletlenszerűen 2:1 arányban VHM + ART (N=10) versus ART (N=5) arányban.

A vizsgálat felépítése Feltáró, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat a vorinosztát/hidroxiklorokin/maravirok (VHM) + ART és csak az ART kombinációjával.

Vizsgálati gyógyszer A Vorinostatot 400 mg-os adagban szájon át 24 óránként adják be 3 cikluson keresztül, mindegyik 14 napos, az egyes ciklusok között 14 napos átmeneti pihenőidővel 10 héten keresztül. A hidroxiklorokint (HCQ) naponta kétszer 200 mg-os dózisban adják be a vorinosztát adagolása során 10 héten keresztül. A Maravirocot napi kétszer 600 mg-ban adják be, a HCQ-val megegyező ütemezésben. A maravirok ezen adagja az efavirenzzel való egyidejű alkalmazáson alapul. Az adagolást a megfelelő módon módosítani kell, ha az alany efavirenz helyett integráz-inhibitort vagy proteáz-inhibitort szed a gyógyszerrel szembeni intolerancia vagy az elsődleges, nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) rezisztencia miatt. Bármilyen szabványos ART-sémát használhatunk. Várható azonban, hogy az alanyok többsége 2 nukleo(t)id reverz transzkriptáz gátlót (NRTI) [emtricitabin (FTC) és tenofovir (TDF) és 1 NNRTI [efavirenz (EFV)]] fog szedni. Az ART a következő dózisokban kerül beadásra: FTC, 200 mg 1X/nap vagy 3TC, 300 mg 1X/nap; TDF, 300 mg 1X/nap és EFV, 600 mg 1X/nap.

Az NNRTI-alapú terápiában részesülő betegeknél az NNRTI-t a 8. héten, a többi adagot pedig a 10. héten megszakítják. Az NNRTI-rezisztencia megelőzése érdekében a 8. és 10. hét között proteázgátló-pótló kezelést végeznek darunavirral (900 mg 1X/nap ritonavirrel 1X/nap), és a maravirok adagját 1200 mg/napról 300 mg/napra csökkentik.

A vizsgálat időtartama a protokollon:

A kezelés megkezdésétől számított legalább 34 hét. Az alanyoknak legalább 42 hétig ART-ban kell lenniük a vizsgálatba való belépés előtt. Vegye figyelembe, hogy egyes alanyok beiratkozhatnak az RV254/SEARCH010-ből, akik már teljesítették a minimális 42 hetes ART követelményt. A VHM-kezelés 10 hétig tart, a követési időszak pedig 24 hét.

A tanulmány tervezése és módszertana:

A vizsgálati terv egy kétágú, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat. Az alanyokat az RV254/SEARCH 010-ről veszik fel. Az RV254/SEARCH 010 egy akut HIV-fertőzött csoport, amelyet a Thai Vöröskereszt AIDS-kutatóközpontja végzett Bangkokban, Thaiföldön. Az alanyokat az első kezelést követő első 24 órában naponta kétszer, majd az 1., 2., 4., 5., 6., 8. és 10. héten, majd ezt követően hetente a 22. hétig, ezt követően pedig kéthetente követik a 34. hétig. Flebotómiát végeznek klinikai hematológia, CD4, HIV RNS, ALT, kreatinin és lipidek vizsgálatára, valamint a VHM karon EKG-t és szemvizsgálatot is végeznek a szűrés és/vagy beiratkozáskor. Az alanyokat a kezelés megszakítását követően hetente ellenőrizzük a következő 12 héten keresztül a vírusterhelés szempontjából, és kéthetente a 34. hétig, hogy megbizonyosodjon arról, hogy nincs vírusrebound, amit 2 egymást követő 1000 kópia/ml-nél nagyobb vírusterhelés mérésként határoznak meg. A vírus visszapattanása esetén újraindul az ART, és megmérik a CD4-számot.

Kisebb provirális rezervoár és kevésbé változatos víruspopuláció fordul elő a korai HIV-fertőzésben a krónikus fertőzéshez képest. Az RV254/SEARCH 010 vizsgálat előzetes adatai azt mutatják, hogy a T-sejtes immunitás jobban megőrződött az ART-val kezelt alanyokban a korai HIV-fertőzés során, mint a krónikus HIV-fertőzésben.

A kutatók azt feltételezik, hogy a HIV-fertőzés korai szakaszában ART-val kezelt, majd a hiszton-deacetiláz-gátló (HDACi), a vorinosztát, hidroxiklorokinnal és maravirok kombinációjával több ciklusban kezelt alanyok a látens rezervoár aktiválásához vezetnek, és csökkentik az új célpontok vírusfertőzését. . Továbbá, mivel az alanyokat ART-val kezelték a HIV-fertőzés korai szakaszában, a T-sejtes válasz képes lesz eliminálni a HDACi által aktivált vírust, és a vírusrezervoár csökkenését eredményezi.

Az elsődleges célkítűzés:

Összehasonlítani a betegek arányát az ART-val együtt kapott VHM és az ART között csak azon karok között, akik a kezelés megszakítása után is képesek 50 kópia/ml alatt tartani a HIV RNS-t.

Másodlagos célok:

1. A HIV RNS visszapattanásáig eltelt idő a kezelés megszakítása után a VHM + ART és a csak ART karok között
2. A sejthez kapcsolódó HIV RNS (multi-spliced ​​és unspliced) összehasonlítása az összes CD4+ T sejtben a VHM +ART és az ART csak karok között
3. A HIV perzisztencia markereinek (teljes és integrált HIV DNS és 2-LTR körök) összehasonlítása a VHM + ART és az ART csak karok között
4. A hiszton acetiláció (H3) összehasonlítása a VHM +ART és az ART csak karok között
5. A vorinosztát, hidroxiklorokin és maravirok kombinációjával összefüggő és nem összefüggő nemkívánatos események összehasonlítása a karok között
6. Az akut retrovirális szindróma előfordulásának és súlyosságának összehasonlítása a karok között a kezelés megszakítását követően

Hipotézisek: A csak ART karral összehasonlítva a VHM +ART karnak a következők lesznek:

1. A vizsgálat végén a kezelés megszakítását követően a HIV RNS < 50 kópia/ml-es betegek nagyobb aránya
2. Hosszabb idő a HIV RNS visszapattanásához a kezelés megszakítását követően
3. Magasabb sejtasszociált RNS az összes CD4+ T sejtben a VHM kezelési periódus végén
4. Alacsonyabb tartályméret és 2 LTR kör a VHM kezelési időszak végén és a vizsgálat végén
5. Magasabb hiszton acetiláció a VHM kezelés végén
6. A VHM-hez kapcsolódó magasabb nemkívánatos események
7. Hasonló arányban fordult elő akut retrovirális szindróma a kezelés megszakítása után azoknál az alanyoknál, akiknél vírusrebound jelentkezett