Effekten av VHM efter behandlingsavbrott hos patienter som påbörjar ART under akut HIV-infektion

Studieplats:

Detta kommer att vara en proof-of-concept-studie med ett enda center där rekrytering och uppföljning av volontärer kommer att göras vid Thai Red Cross AIDS Research Center (TRC-ARC).

Ämnespopulation:

Försökspersoner i åldrarna 18-60 år, som påbörjade ART under akut HIV-infektion och har bibehållit viral suppression (HIV RNA < 50 kopior/ml) i minst 28 veckor innan kommer att bli ombedd att delta i studien. Försökspersonerna måste ha CD4 ≥ 450 celler/µl och EKG och laboratorievärden inom acceptabla intervall.

Provstorlek:

Femton försökspersoner kommer att registreras randomiserat 2:1 till VHM + ART (N=10) jämfört med endast ART (N=5).

Studiedesign En explorativ, öppen, randomiserad studie av vorinostat/hydroxiklorokin/maraviroc (VHM) + ART kontra endast ART.

Studieläkemedlet Vorinostat kommer att administreras med 400 mg oralt var 24:e timme under 3 cykler, var och en på 14 dagar med en mellanliggande viloperiod på 14 dagar mellan varje cykel under en period av 10 veckor. Hydroxyklorokin (HCQ) kommer att administreras i en dos av 200 mg 2 gånger/dag under administreringen av vorinostat i 10 veckor. Maraviroc kommer att administreras med 600 mg 2x/dag enligt samma schema som HCQ. Denna dos av maraviroc baseras på dess samtidiga användning med efavirenz. Doseringen kommer att justeras efter behov om patienten är på en integrashämmare eller en proteashämmare istället för efavirenz på grund av intolerans mot läkemedlet eller primär resistens mot omvänt transkriptashämmare (NNRTI) av icke-nukleosid. Vilken standard ART-kur som helst kan användas. Det förväntas dock att majoriteten av försökspersonerna kommer att vara på 2 nukleos(t)ide omvända transkriptashämmare (NRTI) [emtricitabin (FTC) och tenofovir (TDF) och 1 NNRTI [efavirenz (EFV)]. ART kommer att administreras i följande doser: FTC, 200 mg 1X/dag eller 3TC, 300 mg 1X/dag; TDF, 300mg 1X/dag och EFV, 600mg 1X/dag.

Hos patienter på NNRTI-baserad terapi kommer NNRTI att avbrytas vid vecka 8 och resten av regimerna kommer att avbrytas vid vecka 10. För att förhindra NNRTI-resistens kommer ersättningsbehandling med proteashämmare med darunavir (900 mg 1X/dag med ritonavir 100 mg 1X/dag) att ges mellan vecka 8 och 10 och maraviroc kommer att reduceras från 1200 mg/dag till 300 mg/dag.

Studietid om protokoll:

Minst 34 veckor från behandlingsstart. Försökspersoner måste ha varit på ART i minst 42 veckor innan studiestart. Observera att vissa ämnen kan vara inskrivna från RV254/SEARCH010 som redan har uppfyllt minimikravet på 42 veckors ART. VHM-behandlingen kommer att ske under 10 veckor och uppföljningstiden kommer att vara 24 veckor.

Studiedesign och metodik:

Studiedesignen är en randomiserad tvåarmad, öppen etikettstudie. Ämnen kommer att rekryteras från RV254/SEARCH 010. RV254/SEARCH 010 är en kohort för akut hiv-infektion utförd av Thai Röda Korsets AIDS Research Center i Bangkok, Thailand. Patienterna kommer att följas två gånger dagligen under de första 24 timmarna efter den första behandlingsadministreringen och sedan vid vecka 1, 2, 4, 5, 6, 8 och 10 och varje vecka därefter till vecka 22, och varannan vecka därefter fram till vecka 34. Flebotomi kommer att utföras för klinisk hematologi, CD4, HIV RNA, ALT, kreatinin och lipider och de i VHM-armen kommer även att få EKG och ögonundersökning vid screening och/eller inskrivning. Patienter kommer att övervakas varje vecka efter behandlingsavbrott under de följande 12 veckorna för virusmängd och varannan vecka till vecka 34 för att säkerställa att det inte finns någon viral återhämtning, definierat som 2 på varandra följande virusmängdsmätningar på >1000 kopior/ml. ART kommer att återupptas och CD4-tal mätas i händelse av viral rebound.

En mindre proviral reservoar och mindre diversifierad viruspopulation förekommer vid tidig HIV-infektion i förhållande till kronisk infektion. Preliminära data från RV254/SEARCH 010-studien indikerar att T-cellsimmunitet är bättre bevarad hos patienter som behandlats med ART under tidig HIV-infektion jämfört med kronisk HIV-infektion.

Utredarna antar att försökspersoner som behandlats med ART under tidig HIV-infektion och ytterligare behandlas med flera cykler av histon-deacetylashämmaren (HDACi), vorinostat, i kombination med hydroxiklorokin och maraviroc kommer att leda till aktivering av den latenta reservoaren och minska virusinfektion av nya mål. . Dessutom, eftersom försökspersoner behandlades med ART tidigt i HIV-infektion, kommer T-cellssvaret att kunna eliminera virus aktiverat av HDACi och resultera i en minskning av den virala reservoaren.

Huvudmål:

För att jämföra andelen patienter mellan VHM som administreras samtidigt med ART kontra ART endast armar som kan bibehålla HIV RNA < 50 kopior/ml efter behandlingsavbrott.

Sekundära mål:

1. Tid till HIV RNA-återhämtning efter behandlingsavbrott mellan VHM + ART kontra ART endast armar
2. För att jämföra det cellassocierade HIV-RNA (multi-splitsat och osplicerat) i totala CD4+ T-celler mellan VHM +ART kontra ART endast armar
3. Att jämföra markörer för HIV-persistens (totalt och integrerat HIV-DNA och 2-LTR-cirklar) mellan VHM + ART kontra ART enbart armar
4. För att jämföra histonacetylering (H3) mellan VHM +ART kontra ART endast armar
5. Att jämföra biverkningar både relaterade och orelaterade till kombinationen av vorinostat, hydroxiklorokin och maravirok mellan armarna
6. Att jämföra förekomsten och svårighetsgraden av akut retroviralt syndrom mellan armarna efter behandlingsavbrott

Hypoteser: Jämfört med den enda ART-armen kommer VHM +ART-armen att ha:

1. En högre andel patienter med HIV RNA < 50 kopior/ml efter behandlingsavbrott i slutet av studien
2. Längre tid till hiv-RNA-återhämtning efter behandlingsavbrott
3. Högre cellassocierat RNA i totalt CD4+ T-celler i slutet av VHM-behandlingsperioden
4. Lägre reservoarstorlek och 2 LTR-cirklar i slutet av VHM-behandlingsperioden och slutet av studien
5. Högre histonacetylering i slutet av VHM-behandlingen
6. Högre biverkningar relaterade till VHM
7. Liknande frekvens av akut retroviralt syndrom efter behandlingsavbrott hos patienter som upplever viral rebound