Účinnost VHM po přerušení léčby u subjektů zahajujících ART během akutní infekce HIV

Studijní web:

Půjde o studii proof-of-concept v jediném centru, ve které bude nábor a sledování dobrovolníků prováděno v Thajském Červeném kříži pro výzkum AIDS (TRC-ARC).

Populace předmětu:

Subjekty ve věku 18-60 let, které zahájily ART během akutní infekce HIV a udržely si virovou supresi (HIV RNA < 50 kopií/ml) po dobu alespoň 28 týdnů předtím, budou požádány, aby se zapsaly do studie. Subjekty musí mít CD4 ≥ 450 buněk/µl a EKG a laboratorní hodnoty v přijatelných rozmezích.

Velikost vzorku:

Patnáct subjektů bude zařazeno pouze randomizovaných 2:1 k VHM + ART (N=10) versus ART (N=5).

Design studie Průzkumná, otevřená, randomizovaná studie vorinostat/hydroxychlorochin/maravirok (VHM) + ART versus pouze ART.

Studovaný lék Vorinostat bude podáván v dávce 400 mg perorálně každých 24 hodin ve 3 cyklech, každý o 14 dnech s mezičasem 14 dnů mezi každým cyklem po dobu 10 týdnů. Hydroxychlorochin (HCQ) bude podáván v dávce 200 mg 2X/denně v průběhu podávání vorinostatu po dobu 10 týdnů. Maraviroc bude podáván v dávce 600 mg 2X/den podle stejného schématu jako HCQ. Tato dávka maraviroku je založena na jeho současném užívání s efavirenzem. Dávkování bude upraveno podle potřeby, pokud subjekt užívá inhibitor integrázy nebo inhibitor proteázy místo efavirenzu kvůli nesnášenlivosti léku nebo primární rezistenci na nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI). Může být použit jakýkoli standardní režim ART. Očekává se však, že většina subjektů bude užívat 2 nukleo(t)ide inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) [emtricitabin (FTC) a tenofovir (TDF) a 1 NNRTI [efavirenz (EFV)]. ART bude podáván v následujících dávkách: FTC, 200 mg 1X/den nebo 3TC, 300 mg 1X/den; TDF, 300 mg 1X/den a EFV, 600 mg 1X/den.

U subjektů na terapii na bázi NNRTI bude NNRTI přerušena v týdnu 8 a zbytek režimů bude přerušen v týdnu 10. Aby se zabránilo rezistenci na NNRTI, bude mezi 8. a 10. týdnem podávána substituční terapie inhibitorem proteázy s darunavirem (900 mg 1X/den s ritonavirem 100 mg 1X/den) a dávka maraviroku bude snížena z 1200 mg/den na 300 mg/den.

Délka studie na protokolu:

Minimálně 34 týdnů od zahájení léčby. Subjekty musí být na ART minimálně 42 týdnů před vstupem do studie. Upozorňujeme, že některé předměty mohou být zapsány z RV254/SEARCH010, kteří již splnili minimální požadavek ART na 42 týdnů. Léčba VHM bude probíhat po dobu 10 týdnů a doba sledování bude 24 týdnů.

Design a metodika studie:

Design studie je dvouramenná, otevřená randomizovaná studie. Subjekty budou rekrutovány z RV254/SEARCH 010. RV254/SEARCH 010 je kohorta akutní infekce HIV vedená Výzkumným střediskem pro výzkum AIDS thajského Červeného kříže v Bangkoku v Thajsku. Subjekty budou sledovány dvakrát denně po dobu prvních 24 hodin po prvním podání léčby a poté v týdnech 1, 2, 4, 5, 6, 8 a 10 a poté každý týden až do týdne 22 a poté každé 2 týdny až do týdne 34. Bude provedena flebotomie pro klinickou hematologii, CD4, HIV RNA, ALT, kreatinin a lipidy a ti v rameni VHM dostanou také EKG a oční vyšetření při screeningu a/nebo zařazení. Subjekty budou monitorovány týdně po přerušení léčby po dobu následujících 12 týdnů na virovou nálož a ​​každé dva týdny až týden 34, aby se zajistilo, že nedochází k žádnému virovému návratu, definovanému jako 2 po sobě jdoucí měření virové zátěže >1000 kopií/ml. ART bude znovu zahájeno a budou změřeny počty CD4 v případě virového rebound fenoménu.

Menší provirový rezervoár a méně různorodá virová populace se vyskytuje u časné HIV infekce ve srovnání s chronickou infekcí. Předběžná data ze studie RV254/SEARCH 010 naznačují, že imunita T buněk je lépe zachována u subjektů léčených ART během časné infekce HIV ve srovnání s chronickou infekcí HIV.

Vyšetřovatelé předpokládají, že subjekty léčené ART během časné infekce HIV a dále léčené více cykly inhibitoru histondeacetylázy (HDACi), vorinostatu v kombinaci s hydroxychlorochinem a maravirokem, povedou k aktivaci latentního rezervoáru a sníží virovou infekci nových cílů. . Kromě toho, protože subjekty byly léčeny ART v rané fázi infekce HIV, reakce T buněk bude schopna eliminovat virus aktivovaný HDACi a bude mít za následek redukci virového rezervoáru.

Primární cíl:

Porovnat podíl pacientů mezi VHM současně podávanými s ART a pouze rameny s ART, kteří jsou schopni udržet HIV RNA < 50 kopií/ml po přerušení léčby.

Sekundární cíle:

1. Doba do rebound fenoménu HIV RNA po přerušení léčby mezi rameny VHM + ART versus pouze ART
2. Porovnat buněčně asociovanou HIV RNA (multi-spliced ​​a unspliced) v celkových CD4+ T buňkách mezi rameny VHM +ART versus pouze ART
3. Porovnat markery perzistence HIV (celková a integrovaná HIV DNA a 2-LTR kruhy) mezi rameny VHM + ART versus pouze ART
4. Porovnat acetylaci histonů (H3) mezi rameny VHM + ART versus pouze ART
5. Porovnat nežádoucí účinky související i nesouvisející s kombinací vorinostatu, hydroxychlorochinu a maraviroku mezi rameny
6. Porovnat výskyt a závažnost akutního retrovirového syndromu mezi rameny po přerušení léčby

Hypotézy: Ve srovnání s pouze ramenem ART bude rameno VHM +ART mít:

1. Vyšší podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml po přerušení léčby na konci studie
2. Delší doba do rebound fenoménu HIV RNA po přerušení léčby
3. Vyšší RNA asociovaná s buňkami v celkových CD4+ T buňkách na konci období léčby VHM
4. Dolní velikost rezervoáru a 2 kruhy LTR na konci období léčby VHM a na konci studie
5. Vyšší acetylace histonů na konci léčby VHM
6. Vyšší nežádoucí účinky související s VHM
7. Podobné četnosti akutního retrovirového syndromu po přerušení léčby u subjektů, u kterých došlo k rebound fenoménu