Effekten av VHM etter behandlingsavbrudd hos pasienter som starter ART under akutt HIV-infeksjon

Studieside:

Dette vil være en single-center proof-of-concept studie der rekruttering og oppfølging av frivillige vil bli gjort ved Thai Røde Kors AIDS Research Center (TRC-ARC).

Emnepopulasjon:

Forsøkspersoner i alderen 18-60 år, som startet ART under akutt HIV-infeksjon og har opprettholdt viral undertrykkelse (HIV RNA < 50 kopier/ml) i minst 28 uker før, vil bli bedt om å delta i studien. Forsøkspersonene må ha CD4 ≥ 450 celler/µl, og EKG og laboratorieverdier innenfor akseptable områder.

Eksempelstørrelse:

Femten forsøkspersoner vil bli registrert randomisert 2:1 til VHM + ART (N=10) versus kun ART (N=5).

Studiedesign En utforskende, åpen, randomisert studie av vorinostat/hydroksyklorokin/maravirok (VHM) + ART versus kun ART.

Studielegemiddel Vorinostat vil bli administrert med 400 mg oralt hver 24. time i 3 sykluser, hver på 14 dager med en midlertidig hvileperiode på 14 dager mellom hver syklus over en periode på 10 uker. Hydroksyklorokin (HCQ) vil bli administrert i en dose på 200 mg 2X/daglig i løpet av administrering av vorinostat i 10 uker. Maraviroc vil bli administrert med 600 mg 2X/daglig på samme tidsplan som HCQ. Denne dosen av maraviroc er basert på samtidig bruk med efavirenz. Doseringen vil bli justert etter behov dersom pasienten er på en integrasehemmer eller en proteasehemmer i stedet for efavirenz på grunn av intoleranse mot legemidlet eller primær ikke-nukleosid revers-transkriptasehemmer (NNRTI) resistens. Ethvert standard ART-regime kan brukes. Det forventes imidlertid at flertallet av pasientene vil være på 2 nukleos(t)ide revers-transkriptasehemmere (NRTI) [emtricitabin (FTC) og tenofovir (TDF) og 1 NNRTI [efavirenz (EFV)]. ART vil bli administrert i følgende doser: FTC, 200mg 1X/dag eller 3TC, 300mg 1X/dag; TDF, 300mg 1X/dag og EFV, 600mg 1X/dag.

Hos personer på NNRTI-basert terapi vil NNRTI avbrytes ved uke 8 og resten av regimene vil bli avbrutt ved uke 10. For å forhindre NNRTI-resistens vil proteasehemmererstatningsbehandling med darunavir (900 mg 1X/dag med ritonavir 100 mg 1X/dag) gis mellom uke 8 og 10 og maraviroc reduseres fra 1200 mg/dag til 300 mg/dag.

Studievarighet om protokoll:

Minimum 34 uker fra behandlingsstart. Fagene må ha vært på ART i minimum 42 uker før studiestart. Merk at noen fag kan være påmeldt fra RV254/SEARCH010 som allerede har oppfylt minimumskravet på 42 uker ART. VHM-behandlingen vil foregå over 10 uker og oppfølgingsperioden vil være 24 uker.

Studiedesign og metodikk:

Studiedesignet er en to-arm, åpen randomisert studie. Emner vil bli rekruttert fra RV254/SØK 010. RV254/SEARCH 010 er en akutt HIV-infeksjonskohort utført av Thai Røde Kors AIDS Research Center i Bangkok, Thailand. Pasientene vil bli fulgt to ganger daglig de første 24 timene etter den første behandlingsadministrasjonen og deretter i uke 1, 2, 4, 5, 6, 8 og 10 og ukentlig deretter til uke 22, og hver 2. uke deretter frem til uke 34. Det vil bli utført flebotomi for klinisk hematologi, CD4, HIV RNA, ALT, kreatinin og lipider og de i VHM-armen vil også få EKG og øyeundersøkelse ved screening og/eller innskrivning. Pasienter vil bli overvåket ukentlig etter behandlingsavbrudd i de påfølgende 12 ukene for viral belastning og annenhver uke til uke 34 for å sikre at det ikke er noen viral rebound, definert som 2 påfølgende virusmengdemålinger på >1000 kopier/ml. ART vil bli re-initiert og CD4-tall måles i tilfelle viral rebound.

Et mindre proviralt reservoar og mindre mangfoldig viruspopulasjon forekommer ved tidlig HIV-infeksjon i forhold til kronisk infeksjon. Foreløpige data fra RV254/SEARCH 010-studien indikerer at T-celleimmunitet er bedre bevart hos personer behandlet med ART under tidlig HIV-infeksjon i forhold til kronisk HIV-infeksjon.

Etterforskerne antar at forsøkspersoner behandlet med ART under tidlig HIV-infeksjon og videre behandlet med flere sykluser av histon-deacetylase-hemmeren (HDACi), vorinostat, i kombinasjon med hydroksyklorokin og maraviroc vil føre til aktivering av det latente reservoaret og redusere virusinfeksjon av nye mål. . Videre, ettersom forsøkspersoner ble behandlet med ART tidlig i HIV-infeksjon, vil T-celleresponsen være i stand til å eliminere virus aktivert av HDACi og resultere i en reduksjon av det virale reservoaret.

Hovedmål:

For å sammenligne andelen pasienter mellom VHM administrert samtidig med ART versus ART bare armer som er i stand til å opprettholde HIV RNA < 50 kopier/ml etter behandlingsavbrudd.

Sekundære mål:

1. Tid til HIV RNA rebound etter behandlingsavbrudd mellom VHM +ART versus ART bare armer
2. For å sammenligne det celleassosierte HIV-RNA (multispleiset og uspleiset) i totalt CD4+ T-celler mellom VHM +ART versus ART bare armer
3. For å sammenligne markører for HIV-persistens (total og integrert HIV-DNA og 2-LTR-sirkler) mellom VHM + ART versus bare ART-armer
4. For å sammenligne histonacetylering (H3) mellom VHM +ART versus ART bare armer
5. For å sammenligne bivirkninger både relatert til og ikke relatert til kombinasjonen av vorinostat, hydroksyklorokin og maravirok mellom armene
6. For å sammenligne forekomsten og alvorlighetsgraden av akutt retroviralt syndrom mellom armene etter behandlingsavbrudd

Hypoteser: Sammenlignet med den eneste ART-armen, vil VHM +ART-armen ha:

1. En høyere andel pasienter med HIV RNA < 50 kopier/ml etter behandlingsavbrudd ved slutten av studien
2. Lengre tid til HIV RNA-rebound etter behandlingsavbrudd
3. Høyere celleassosiert RNA i totale CD4+ T-celler ved slutten av VHM-behandlingsperioden
4. Lavere reservoarstørrelse og 2 LTR-sirkler ved slutten av VHM-behandlingsperioden og slutten av studien
5. Høyere histonacetylering ved slutten av VHM-behandlingen
6. Høyere uønskede hendelser relatert til VHM
7. Lignende forekomster av akutt retroviralt syndrom etter behandlingsavbrudd hos personer som opplever viral rebound