Effekten af ​​VHM efter behandlingsafbrydelse hos forsøgspersoner, der initierer ART under akut HIV-infektion

Studiested:

Dette vil være et enkelt-center proof-of-concept-studie, hvor rekruttering og opfølgning af frivillige vil blive foretaget på Thai Røde Kors AIDS Research Center (TRC-ARC).

Emnepopulation:

Forsøgspersoner i alderen 18-60 år, som startede ART under akut HIV-infektion og har opretholdt viral suppression (HIV RNA < 50 kopier/ml) i mindst 28 uger før, vil blive bedt om at tilmelde sig undersøgelsen. Forsøgspersonerne skal have CD4 ≥ 450 celler/µl og EKG og laboratorieværdier inden for acceptable områder.

Prøvestørrelse:

Femten forsøgspersoner vil blive tilmeldt randomiseret 2:1 til VHM + ART (N=10) versus kun ART (N=5).

Studiedesign Et eksplorativt, åbent, randomiseret studie af vorinostat/hydroxychloroquin/maraviroc (VHM) + ART versus kun ART.

Studielægemidlet Vorinostat vil blive indgivet med 400 mg oralt hver 24. time i 3 cyklusser, hver på 14 dage med en midlertidig hvileperiode på 14 dage mellem hver cyklus over en periode på 10 uger. Hydroxychloroquin (HCQ) vil blive indgivet i en dosis på 200 mg 2X/dagligt i løbet af vorinostat-administrationen i 10 uger. Maraviroc vil blive indgivet med 600 mg 2 gange dagligt efter samme skema som HCQ. Denne dosis af maraviroc er baseret på dets samtidige brug med efavirenz. Dosis vil blive justeret efter behov, hvis forsøgspersonen er på en integrasehæmmer eller en proteasehæmmer i stedet for efavirenz på grund af intolerance over for lægemidlet eller primær non-nukleosid revers-transkriptasehæmmer (NNRTI) resistens. Ethvert standard ART-regime kan anvendes. Det forventes dog, at størstedelen af ​​forsøgspersonerne vil være på 2 nukleos(t)ide revers-transkriptasehæmmere (NRTI) [emtricitabin (FTC) og tenofovir (TDF) og 1 NNRTI [efavirenz (EFV)]. ART vil blive indgivet i følgende doser: FTC, 200 mg 1X/dag eller 3TC, 300 mg 1X/dag; TDF, 300mg 1X/dag og EFV, 600mg 1X/dag.

Hos forsøgspersoner på NNRTI-baseret terapi vil NNRTI'en blive afbrudt i uge 8, og resten af ​​regimerne vil blive afbrudt i uge 10. For at forhindre NNRTI-resistens vil proteasehæmmer substitutionsterapi med darunavir (900 mg 1X/dag med ritonavir 100 mg 1X/dag) blive givet mellem uge 8 og 10, og maraviroc vil blive reduceret fra 1200 mg/dag til 300 mg/dag.

Undersøgelsesvarighed om protokol:

Minimum 34 uger fra behandlingsstart. Forsøgspersoner skal have været på ART i minimum 42 uger før studiestart. Bemærk, at nogle fag kan være tilmeldt fra RV254/SEARCH010, som allerede har opfyldt minimumskravet på 42 ugers ART. VHM-behandlingen vil foregå over 10 uger og opfølgningsperioden vil være 24 uger.

Studiedesign og metode:

Undersøgelsesdesignet er et to-arm, åbent randomiseret studie. Emner vil blive rekrutteret fra RV254/SEARCH 010. RV254/SEARCH 010 er en kohorte med akut HIV-infektion udført af det thailandske Røde Kors AIDS Research Center i Bangkok, Thailand. Forsøgspersonerne vil blive fulgt to gange dagligt i de første 24 timer efter den første behandlingsindgivelse og derefter i uge 1, 2, 4, 5, 6, 8 og 10 og ugentligt derefter til uge 22, og hver 2. uge derefter indtil uge 34. Der vil blive udført flebotomi for klinisk hæmatologi, CD4, HIV RNA, ALT, kreatinin og lipider, og dem i VHM-armen vil også modtage en EKG og øjenundersøgelse ved screening og/eller indskrivning. Forsøgspersoner vil blive overvåget ugentligt efter behandlingsafbrydelse i de følgende 12 uger for viral load og hver anden uge til uge 34 for at sikre, at der ikke er nogen viral rebound, defineret som 2 på hinanden følgende virusbelastningsmålinger på >1000 kopier/ml. ART vil blive genoptaget, og CD4-tal måles i tilfælde af viral rebound.

Et mindre proviralt reservoir og mindre forskelligartet viruspopulation forekommer i tidlig HIV-infektion i forhold til kronisk infektion. Foreløbige data fra RV254/SEARCH 010-undersøgelsen indikerer, at T-celleimmunitet er bedre bevaret hos forsøgspersoner, der behandles med ART under tidlig HIV-infektion i forhold til kronisk HIV-infektion.

Efterforskerne antager, at forsøgspersoner behandlet med ART under tidlig HIV-infektion og yderligere behandlet med multiple cyklusser af histon-deacetylase-hæmmeren (HDACi), vorinostat, i kombination med hydroxychloroquin og maraviroc vil føre til aktivering af det latente reservoir og reducere virusinfektion af nye mål . Da forsøgspersoner blev behandlet med ART tidligt i HIV-infektion, vil T-celleresponset desuden være i stand til at eliminere virus aktiveret af HDACi og resultere i en reduktion af det virale reservoir.

Primært mål:

For at sammenligne andelen af ​​patienter mellem VHM co-administreret med ART versus ART kun arme, der er i stand til at opretholde HIV RNA < 50 kopier/ml efter behandlingsafbrydelse.

Sekundære mål:

1. Tid til hiv-RNA-rebound efter behandlingsafbrydelse mellem VHM + ART versus kun ART arme
2. At sammenligne det celleassocierede HIV RNA (multisplejset og usplejset) i total CD4+ T-celler mellem VHM +ART versus kun ART armene
3. At sammenligne markører for HIV persistens (total og integreret HIV DNA og 2-LTR cirkler) mellem VHM + ART versus kun ART armene
4. For at sammenligne histonacetylering (H3) mellem VHM +ART versus ART kun arme
5. At sammenligne uønskede hændelser både relaterede og ikke-relaterede til kombinationen af ​​vorinostat, hydroxychloroquin og maraviroc mellem armene
6. At sammenligne forekomsten og sværhedsgraden af ​​akut retroviralt syndrom mellem armene efter behandlingsafbrydelse

Hypoteser: Sammenlignet med den eneste ART-arm vil VHM +ART-armen have:

1. En højere andel af patienter med HIV RNA < 50 kopier/ml efter behandlingsafbrydelse ved afslutningen af ​​undersøgelsen
2. Længere tid til hiv-RNA-rebound efter behandlingsafbrydelse
3. Højere celleassocieret RNA i totale CD4+ T-celler i slutningen af ​​VHM-behandlingsperioden
4. Lavere reservoirstørrelse og 2 LTR-cirkler ved slutningen af ​​VHM-behandlingsperioden og slutningen af ​​undersøgelsen
5. Højere histonacetylering i slutningen af ​​VHM-behandlingen
6. Højere bivirkninger relateret til VHM
7. Tilsvarende forekomst af akut retroviralt syndrom efter behandlingsafbrydelse hos forsøgspersoner, der oplever viral rebound