甘氨酸受体拮抗剂 AV-101（4-氯犬尿氨酸）在重度抑郁症中的抗抑郁作用

客观的

NMDA 受体 (NMDAR) 复合物或谷氨酸能信号传导的其他成分的调节可能与抑郁症状的改善以及可观察行为和神经生物学措施的相关结构/维度有关。 目前针对重度抑郁症 (MDD) 的标准单胺能药理学方法已被证明在急性抑郁发作期间仅适度有效。 我们在情绪障碍患者中系统地测试了不同的谷氨酸能调节剂，以开发改进的治疗方法。 我们发现 NMDAR 拮抗剂氯胺酮对难治性抑郁症（MDD 和双相情感障碍）患者产生快速抗抑郁作用。 然而，尽管氯胺酮非常有效，但概念证明氯胺酮会产生拟精神病作用。

在本协议中，我们旨在通过靶向 NMDA 受体内的甘氨酸受体来评估与抗抑郁功效相关的新谷氨酸介导机制。 靶向 (NMDA) 受体的甘氨酸共激动剂位点可能会绕过氯胺酮发生的潜在不良反应，而不会影响观察到的稳健疗效。 这可能会导致谷氨酸激增，这与氯胺酮的快速抗抑郁作用有关。

目前的 2 期概念验证研究旨在评估 AV 101（L-4-氯犬尿氨酸或 4-Cl-KYN）在 MDD 中的抗抑郁作用；这是一种合成化合物，在穿过血脑屏障 (BBB) 并到达脑神经胶质细胞后，通过酶促转化为选择性甘氨酸/NMDAR 拮抗剂 7-氯犬尿氨酸 (7-Cl-KYNA)。 在抑郁症动物模型中，4-Cl-KYNA (AV 101) 诱导了急性和长期的抗抑郁样作用，而没有表现出氯胺酮样副作用，如药物辨别、条件性位置偏爱和脉冲前抑制试验所确定的那样。

我们还将评估涉及对 AV 101 的抗抑郁反应的神经生物学机制。 我们预计这种作用可能会调节谷氨酸传输并逆转抑郁症的临床症状。 甘氨酸拮抗剂产生抗抑郁作用而没有拟精神病副作用的证明将支持 NMDAR 甘氨酸位点的治疗相关性，并可能指导开发用于治疗抑郁症的新型药物靶点。

研究人群

将包括 25 名患有难治性重度抑郁症 (MDD) 的人。

设计

将招募年龄在 18 至 65 岁之间、诊断为 MDD、目前处于重度抑郁症发作期的男性和女性患者进行这项研究。 该研究将包括甘氨酸受体拮抗剂 AV 101（每天口服 1,080 或 1,440 毫克）或安慰剂的随机、双盲交叉给药，持续 2 周。 该研究将评估 AV 101 在改善难治性 MDD 中的整体抑郁症状和耐受性方面的疗效。 该研究的其他目的包括：1) 确定大脑神经化学物质的变化（例如 通过 MRS 和脑脊液 (CSF) 获得的谷氨酸）和外周生物标志物与难治性 MDD 患者对 AV 101 的抗抑郁反应（汉密尔顿抑郁量表 (HDRS) 总分下降）相关，以及 2) 检查其他潜在生物标志物回复。

结果措施

主要：汉密尔顿评定量表（HDRS）总分。

次要：达到缓解（HDRS 小于或大于 7）和响应（HDRS 总分从基线减少大于或等于 50%）的受试者比例；汉密尔顿焦虑量表 (HAM-A)、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表 (MADRS) 和哥伦比亚自杀严重程度量表 (C-SSRS) 总分相对于基线的变化。 药物作用/反应的替代生物标志物包括：用 7T H-MRS 测量的前额叶谷氨酸水平的变化。