주요우울장애에서 Glycine Receptor Antagonist AV-101 (4-chlorokynurenine)의 항우울 효과

목적

NMDA 수용체(NMDAR) 복합체 또는 글루탐산 작용 신호의 다른 구성 요소의 조절은 우울 증상 및 관찰 가능한 행동의 관련 구조/차원 및 신경생물학적 측정의 개선에 관여할 가능성이 있습니다. 주요 우울 장애(MDD)에 대한 현재의 표준 모노아민성 약리학적 접근법은 급성 우울 삽화 동안에 약간만 효과적인 것으로 입증되었습니다. 우리는 개선된 치료법을 개발하기 위해 기분 장애가 있는 환자에서 다양한 글루탐산 조절제를 체계적으로 테스트했습니다. 우리는 NMDAR 길항제 케타민이 치료 저항성 우울증 환자(MDD 및 양극성 장애)에서 빠른 항우울제 효과를 나타내는 것을 발견했습니다. 그러나 매우 효능이 있음에도 불구하고 개념 증명 케타민은 정신병적 효과를 나타냅니다.

현재 프로토콜에서 우리는 NMDA 수용체 내의 글리신 수용체를 표적으로 하여 항우울제 효능과 관련된 새로운 글루타메이트 매개 메커니즘을 평가하는 것을 목표로 합니다. (NMDA) 수용체의 글리신 보조 작용제 부위를 표적으로 삼는 것은 관찰된 강력한 효능에 영향을 미치지 않으면서 케타민에서 발생하는 잠재적 부작용을 우회할 수 있습니다. 이것은 케타민의 신속한 작용 항우울제 효과와 관련된 글루타메이트 급증을 초래할 수 있습니다.

현재의 2상 개념 증명 연구는 MDD에서 AV 101(L-4-클로로키누레닌 또는 4-Cl-KYN)의 항우울제 효과를 평가하도록 설계되었습니다. 이것은 혈액뇌장벽(BBB)을 통과한 후 뇌교 세포에 도달한 후 선택적 글리신/NMDAR 길항제 7-클로로키누레닌(7-Cl-KYNA)으로 효소 변환되는 합성 화합물입니다. 우울증의 동물 모델에서, 4-Cl-KYNA(AV 101)는 약물 차별, 조건부 선호도 및 사전 펄스 억제 테스트에 의해 결정된 바와 같이 케타민 유사 부작용을 나타내지 않고 급성 및 장기간 항우울제 유사 효과를 유도했습니다.

우리는 또한 AV 101에 대한 항우울제 반응과 관련된 신경 생물학적 메커니즘을 평가할 것입니다. 우리는 이 효과가 글루타메이트 전달을 조절하고 우울증의 임상 증상을 역전시킬 수 있을 것으로 기대합니다. 글리신-길항제가 정신병적 부작용 없이 항우울제 효과를 생성한다는 입증은 NMDAR의 글리신 부위의 치료 관련성을 뒷받침하고 우울증 치료를 위한 새로운 약물 표적 개발을 지시할 수 있습니다.

연구 인구

치료 저항성 주요 우울 장애(MDD)가 있는 25명의 개인이 포함될 것입니다.

설계

현재 주요우울증 에피소드에 있는 MDD 진단을 받은 18세에서 65세 사이의 남성 및 여성 환자가 이 연구를 위해 모집됩니다. 이 연구는 2주 동안 글리신 수용체 길항제 AV 101(1,080 또는 1,440mg/일 경구 투여) 또는 위약의 무작위 이중 맹검 교차 투여로 구성됩니다. 이 연구는 치료 저항성 MDD에서 AV 101의 전반적인 우울 증상 및 내약성을 개선하는 효능을 평가할 것입니다. 이 연구의 다른 목적은 다음과 같습니다. 1) 뇌 신경 화학 물질(예: 글루타메이트) 및 MRS 및 뇌척수액(CSF)을 통해 얻은 말초 바이오마커는 치료 저항성 MDD 환자의 AV 101에 대한 항우울제 반응(Hamilton Depression Rating Scale(HDRS) 총 점수 감소)과 관련이 있으며, 2) 다음의 다른 잠재적 바이오마커를 검사합니다. 응답.

결과 측정

기본: Hamilton Rating Scale(HDRS) 총점.

2차: 관해(HDRS 7 미만 또는 초과) 및 반응(HDRS 총 점수에서 기준선으로부터 50% 이상 감소)을 달성한 대상체의 비율; HAM-A(Hamilton Anxiety Rating Scale), MADRS(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) 및 C-SSRS(Columbia Suicide Severity Rating Scale) 총 점수의 기준선 대비 변화. 약물 효과/반응의 대리 바이오마커에는 다음이 포함됩니다: 7T H-MRS로 측정된 전전두엽 글루타메이트 수준의 변화.