Antidepressive effekter av glysinreseptorantagonisten AV-101 (4-klorokynurenin) ved alvorlig depressiv lidelse

Objektiv

Modulering av NMDA-reseptorkomplekset (NMDAR) eller andre komponenter av glutamatergisk signalering er sannsynligvis involvert i forbedring av depressive symptomer og relaterte konstruksjoner/dimensjoner av observerbar atferd og nevrobiologiske mål. Gjeldende standard monoaminerge farmakologiske tilnærminger for alvorlig depressiv lidelse (MDD) har vist seg å være bare moderat effektive under akutte depressive episoder. Vi har systematisk testet ulike glutamaterge modulatorer hos pasienter med stemningslidelser for å utvikle forbedret terapi. Vi fant at NMDAR-antagonisten ketamin gir raske antidepressive effekter hos pasienter med behandlingsresistent depresjon (ved MDD og bipolar lidelse). Til tross for at det er svært effektivt, gir proof of concept-ketamin psykotomimetiske effekter.

I denne protokollen tar vi sikte på å evaluere en ny glutamatmediert mekanisme assosiert med antidepressiv effekt ved å målrette glysinreseptoren i NMDA-reseptoren. Målretting mot glysin-ko-agoniststedet til (NMDA)-reseptoren kan omgå potensielle bivirkninger som oppstår med ketamin uten å påvirke den robuste effekten som er observert. Dette kan da resultere i glutamatstigningen som har vært assosiert med de hurtigvirkende antidepressive effektene av ketamin.

Denne fase 2 proof-of-concept-studien er designet for å evaluere de antidepressive effektene av AV 101 (L-4-klorokynurenin eller 4-Cl-KYN) ved MDD; dette er en syntetisk forbindelse som enzymatisk omdannes til den selektive glycin/NMDAR-antagonisten 7-klorokynurenin (7-Cl-KYNA) etter å ha krysset blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og deretter nådd hjernens gliaceller. I dyremodeller av depresjon induserte 4-Cl-KYNA (AV 101) akutte og langvarige antidepressiva-lignende effekter uten å vise ketaminlignende bivirkninger som bestemt av medikamentdiskriminering, betinget stedspreferanse og pre-pulshemmingstester.

Vi vil også evaluere de nevrobiologiske mekanismene som er involvert i den antidepressive responsen på AV 101. Vi forventer at denne effekten kan modulere glutamatoverføring og reversere de kliniske symptomene på depresjon. Demonstrasjonen av at en glycin-antagonist produserer antidepressive effekter uten psykotomimetiske bivirkninger, vil støtte den terapeutiske relevansen av glycinstedet til NMDAR og kan lede utviklingen av nye medikamentmål for behandling av depresjon.

Studiebefolkning

25 personer med behandlingsresistent alvorlig depressiv lidelse (MDD) vil bli inkludert.

Design

Mannlige og kvinnelige pasienter, i alderen 18 til 65 år, med diagnosen MDD, for tiden i en episode med alvorlig depresjon, vil bli rekruttert til denne studien. Denne studien vil bestå av en randomisert, dobbeltblind crossover-administrasjon av enten glysinreseptorantagonisten AV 101 (1080 eller 1440 mg/dag gitt oralt) eller placebo i 2 uker. Studien vil vurdere effekten av å forbedre generell depressiv symptomatologi og tolerabilitet av AV 101 ved behandlingsresistent MDD. Andre mål med studien inkluderer: 1) å bestemme om endringer i hjernenevrokjemikalier (f.eks. glutamat) og perifere biomarkører oppnådd via MRS og cerebrospinalvæske (CSF) korrelerer med antidepressiv respons (reduksjon i Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) totalskåre) til AV 101 hos pasienter med behandlingsresistent MDD, og ​​2) undersøker andre potensielle biomarkører av respons.

Utfallsmål

Primær: Hamilton Rating Scale (HDRS) total poengsum.

Sekundær: Andel av forsøkspersoner som oppnår remisjon (HDRS mindre enn eller større enn 7) og respons (større enn eller lik 50 % reduksjon fra baseline i total HDRS-score); endring fra baseline i Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) og Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) totalskåre. Surrogatbiomarkører for medikamenteffekt/respons inkluderer: endringer i prefrontale glutamatnivåer målt med 7T H-MRS.