Antidepressiva effekter av glycinreceptorantagonisten AV-101 (4-klorokynurenin) vid allvarlig depressiv sjukdom

Mål

Modulering av NMDA-receptorkomplexet (NMDAR) eller andra komponenter i glutamatergisk signalering är sannolikt involverad i förbättring av depressiva symtom och relaterade konstruktioner/dimensioner av observerbart beteende och neurobiologiska åtgärder. Nuvarande standard monoaminerga farmakologiska metoder för allvarlig depressiv sjukdom (MDD) har visat sig vara endast måttligt effektiva under akuta depressiva episoder. Vi har systematiskt testat olika glutamaterga modulatorer hos patienter med humörstörningar för att utveckla förbättrad behandling. Vi fann att NMDAR-antagonisten ketamin ger snabba antidepressiva effekter hos patienter med behandlingsresistent depression (vid MDD och bipolär sjukdom). Men trots att det är mycket effektivt, ger proof of concept-ketamin psykotomimetiska effekter.

I det nuvarande protokollet syftar vi till att utvärdera en ny glutamatmedierad mekanism associerad med antidepressiv effekt genom att rikta in glycinreceptorn inom NMDA-receptorn. Inriktning mot glycin-ko-agoniststället för (NMDA)-receptorn kan kringgå potentiella biverkningar som uppstår med ketamin utan att påverka den observerade robusta effektiviteten. Detta kan sedan resultera i glutamatökningen som har associerats med de snabbverkande antidepressiva effekterna av ketamin.

Den aktuella fas 2 proof-of-concept-studien är utformad för att utvärdera de antidepressiva effekterna av AV 101 (L-4-klorokynurenin eller 4-Cl-KYN) vid MDD; detta är en syntetisk förening som enzymatiskt omvandlas till den selektiva glycin/NMDAR-antagonisten 7-klorokynurenin (7-Cl-KYNA) efter att ha passerat blod-hjärnbarriären (BBB) ​​och sedan nått hjärnans gliaceller. I djurmodeller av depression inducerade 4-Cl-KYNA (AV 101) akuta och förlängda antidepressiva liknande effekter utan att uppvisa ketaminliknande biverkningar som bestämts av läkemedelsdiskriminering, betingad platspreferens och pre-pulsinhibitionstest.

Vi kommer också att utvärdera de neurobiologiska mekanismerna som är involverade i det antidepressiva svaret på AV 101. Vi förväntar oss att denna effekt kan modulera glutamatöverföring och vända de kliniska symptomen på depression. Demonstrationen att en glycinantagonist ger antidepressiva effekter utan psykotomimetiska biverkningar skulle stödja den terapeutiska relevansen av glycinstället i NMDAR och skulle kunna styra utvecklingen av nya läkemedelsmål för behandling av depression.

Studera befolkning

Tjugofem individer med behandlingsresistent egentlig depression (MDD) kommer att inkluderas.

Design

Manliga och kvinnliga patienter, i åldrarna 18 till 65 år, med diagnosen MDD, för närvarande i en episod av allvarlig depression, kommer att rekryteras till denna studie. Denna studie kommer att bestå av en randomiserad, dubbelblind korsad administrering av antingen glycinreceptorantagonisten AV 101 (1 080 eller 1 440 mg/dag oralt) eller placebo under 2 veckor. Studien kommer att bedöma effektiviteten för att förbättra övergripande depressiv symtomatologi och tolerabilitet av AV 101 vid behandlingsresistent MDD. Andra syften med studien inkluderar: 1) att avgöra om förändringar i hjärnans neurokemikalier (t.ex. glutamat) och perifera biomarkörer erhållna via MRS och cerebrospinalvätska (CSF) korrelerar med antidepressivt svar (minskning av Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) totalpoäng) till AV 101 hos patienter med behandlingsresistent MDD, och 2) undersöker andra potentiella biomarkörer för svar.

Utfallsmått

Primär: Hamilton Rating Scale (HDRS) totalpoäng.

Sekundärt: Andel försökspersoner som uppnår remission (HDRS mindre än eller större än 7) och svar (större än eller lika med 50 % minskning från baslinjen i HDRS totalpoäng); förändring från baslinjen i Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) och Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) totalpoäng. Surrogatbiomarkörer för läkemedelseffekt/respons inkluderar: förändringar i prefrontala glutamatnivåer uppmätt med 7T H-MRS.