吉非替尼靶向治疗 USP8 突变库欣病患者

纳入标准：

• 18 岁或以上的男性或女性患者

• 确诊为 ACTH 依赖性库欣病的患者

  • 2 周内收集的 4 份 24 小时尿样的平均尿游离皮质醇，至少为实验室正常范围上限的 1.5 倍
  • 清晨血浆 ACTH 在正常或高于正常范围内

  • 垂体大腺瘤（大于或等于 1 cm）的 MRI 确认，或对于微腺瘤（肿瘤小于 1 cm）* 患者或既往接受过垂体手术的患者，CRH 刺激后岩下窦梯度 > 3 ，组织病理学确认 ACTH 染色腺瘤。

    • 如果之前在没有 CRH 的情况下执行过 IPSS（例如使用 DDAVP），则需要中心到外周的预刺激梯度 > 2。 如果之前未执行过 IPSS，则需要进行 CRH 刺激的 IPSS。
• 只有当新发库欣病患者不被认为是垂体手术的候选者（例如， 手术候选人不佳，手术无法接近的肿瘤，拒绝接受手术治疗的患者）
• 对于 UFC ≤ 3.0 X ULN 和垂体微腺瘤的患者，必须在 IPSS（低剂量地塞米松抑制试验或地塞米松-CRH 试验）之前进行确认试验，以排除可能的假库欣综合征。
• Karnofsky 表现状态 ≥ 60（即 偶尔需要帮助，但能够满足大部分个人需求）

• 对于接受库欣病药物治疗的患者，必须在执行基线疗效评估之前完成以下清除期

  • 类固醇生成抑制剂（酮康唑、甲吡酮、罗格列酮）：1 周
  • 多巴胺激动剂（溴隐亭、卡麦角林）：4 周
  • Octreotide LAR 和 Lanreotide 自凝胶：8 周
  • 兰瑞肽 SR：4 周
  • 奥曲肽（速释制剂）：1周
• 可能包括已知空腹血糖受损或 DM 病史的患者，但必须在整个试验过程中密切监测血糖和抗糖尿病治疗，并根据需要进行调整

排除标准：

• 在访问 1 之前的最后十年内接受过垂体照射的患者，因为无法确定放射效应的发作时间
• 在访问 1 之前的最后 6 个月内接受过米托坦治疗的患者
• 视交叉受压导致任何视野缺损的患者，以排除因肿瘤导致视交叉受压而需要手术的患者
• 异位ACTH分泌引起的库欣综合征患者
• 继发于肾上腺肿瘤或结节性（原发性）双侧肾上腺增生的皮质醇增多症患者
• 患有已知遗传综合征作为激素过度分泌原因的患者（即 Carney 综合症，McCune-Albright 综合症，MEN-1)
• 诊断为糖皮质激素治疗性醛固酮增多症 (GRA) 的患者
• 甲状腺功能减退且未接受充分替代疗法的患者
• 研究开始前 1 个月内接受过大手术的患者
• 有症状的胆石症患者
• HbA1C >8% 证明空腹血糖控制不佳的服用抗糖尿病药物的糖尿病患者
• 凝血异常患者（PT 或 PTT 升高超过正常限度 30%）
• 接受影响 PT 或 PTT 的抗凝剂的患者
• 患有充血性心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）、不稳定型心绞痛、持续性室性心动过速、有临床意义的心动过缓、晚期心脏传导阻滞、进入研究前不到一年的急性 MI 病史或有临床意义的心血管功能损害的患者
• 具有尖端扭转型室性心动过速危险因素的患者，即基线 QTc >480 ms、低钾血症、长 QT 综合征家族史以及已知会延长 QT 间期的伴随药物的患者
• 肝硬化、慢性活动性肝炎或慢性持续性肝炎等肝病患者，或ALT/AST超过2 X ULN、血清肌酐>2.0 X ULN、血清胆红素>2.0 X ULN、血清白蛋白< 0.67 X ULN的患者
• WBC <3 X 109/L 的患者； Hgb < 最低限值；血小板<100×109/升
• 根据研究者或申办者的医疗监督员的意见，患有任何可能干扰研究进行或结果评估的当前或先前医疗状况的患者
• 怀孕或哺乳期或有生育能力但未采用医学上可接受的节育方法的女性患者。 女性患者必须使用带避孕套的屏障避孕。 如果使用口服避孕药，患者必须在入组前至少使用该方法两个月，并且必须同意在整个研究过程中以及最后一剂研究药物后一个月继续口服避孕药。 性活跃的男性患者在研究期间和之后的 1 个月内需要使用避孕套
• 免疫功能低下的历史，包括阳性 HIV 检测结果（Elisa 和 Western blot）。 不需要进行 HIV 检测，但是，将审查以前的病史
• 在接受帕瑞肽之前的 6 个月内有酒精或药物滥用史的患者
• 在接受吉非替尼治疗前 2 个月内献血（400 毫升或更多）的患者
• 在给药前 1 个月内参加过任何研究药物临床研究的患者和以前接受过吉非替尼治疗的患者
• 已知对吉非替尼过敏
• 最近五年内患有活动性恶性疾病的患者（基底细胞癌或宫颈原位癌除外）
• 存在活动性或疑似急性或慢性不受控制感染的患者
• 有不遵守医疗方案史或被认为可能不可靠或将无法完成整个研究的患者