Таргетная терапия гефитинибом у пациентов с болезнью Кушинга с мутацией USP8

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше

• Пациенты с подтвержденным диагнозом АКТГ-зависимой болезни Кушинга, о чем свидетельствует

  • Средний уровень свободного кортизола в моче из четырех образцов мочи, собранных за 24 часа в течение 2 недель, как минимум в 1,5 раза превышает верхний предел лабораторного нормального диапазона.
  • Утренний АКТГ плазмы в пределах нормы или выше нормы

  • Либо МРТ-подтверждение макроаденомы гипофиза (более или равной 1 см), либо градиент нижнего каменистого синуса >3 после стимуляции КРГ для пациентов с микроаденомой (опухоль менее 1 см)* или для пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на гипофизе , гистопатология, подтверждающая окрашивание АКТГ аденомы.

    • если IPSS ранее выполнялась без CRH (например, с DDAVP), то требуется градиент центральной и периферической предварительной стимуляции > 2. Если IPSS ранее не выполнялась, требуется IPSS со стимуляцией CRH.
• Пациенты с болезнью Кушинга de novo могут быть включены, только если они не считаются кандидатами на операцию на гипофизе (например, плохие кандидаты на хирургическое вмешательство, хирургически недоступные опухоли, пациенты, отказывающиеся от хирургического лечения)
• Подтверждающее тестирование перед IPSS (тест подавления дексаметазона в низких дозах или тестирование дексаметазона-CRH) должно быть выполнено для пациентов с UFC ≤ 3,0 X ULN и микроаденомой гипофиза, чтобы исключить возможный синдром псевдо-Кушинга.
• Рабочий статус Карновского ≥ 60 (т.е. время от времени нуждается в помощи, но в состоянии позаботиться о большинстве личных потребностей)

• Для пациентов, находящихся на медикаментозном лечении болезни Кушинга, следующие периоды вымывания должны быть завершены до проведения оценки исходной эффективности.

  • Ингибиторы стероидогенеза (кетоконазол, метирапон, розиглитазон): 1 неделя
  • Агонисты дофамина (бромокриптин, каберголин): 4 недели
  • Octreotide LAR и автогель Lanreotide: 8 недель
  • Ланреотид СР: 4 недели
  • Октреотид (препарат с немедленным высвобождением): 1 неделя
• Могут быть включены пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом в анамнезе, однако уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.

Критерий исключения:

• Пациенты, получившие облучение гипофиза в течение последних десяти лет до визита 1, поскольку время начала лучевых эффектов не может быть определено.
• Пациенты, получавшие лечение митотаном в течение последних 6 месяцев до визита 1.
• Пациенты со сдавлением перекреста зрительных нервов, вызывающим любой дефект поля зрения, чтобы исключить пациентов с опухолью, вызывающей сдавление перекреста зрительных нервов, требующих хирургического вмешательства.
• Пациенты с синдромом Кушинга из-за эктопической секреции АКТГ
• Пациенты с гиперкортицизмом, вторичным по отношению к опухолям надпочечников или узловой (первичной) двусторонней гиперплазии надпочечников.
• Пациенты с известным наследственным синдромом как причиной повышенной секреции гормонов (т. Комплекс Карни, синдром МакКьюна-Олбрайта, МЭН-1)
• Пациенты с диагнозом глюкокортикоидно-лечебный альдостеронизм (ГРА)
• Пациенты с гипотиреозом, не получающие адекватной заместительной терапии
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 1 месяца до начала исследования.
• Пациенты с симптоматической желчнокаменной болезнью
• Больные сахарным диабетом, принимающие противодиабетические препараты, у которых уровень глюкозы в крови натощак плохо контролируется, о чем свидетельствует уровень HbA1C >8%.
• Пациенты с аномальной коагуляцией (ПВ или АЧТВ повышены на 30% по сравнению с нормальными пределами)
• Пациенты, получающие антикоагулянты, влияющие на ПВ или АЧТВ
• Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (класс III или IV по NYHA), нестабильной стенокардией, устойчивой желудочковой тахикардией, клинически значимой брадикардией, выраженной блокадой сердца, острым инфарктом миокарда в анамнезе менее одного года до включения в исследование или клинически значимыми нарушениями сердечно-сосудистой функции.
• Пациенты с факторами риска torsade de pointes, то есть пациенты с исходным QTc> 480 мс, гипокалиемией, семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT и сопутствующими препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
• Пациенты с заболеваниями печени, такими как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит, или пациенты с уровнем АЛТ/АСТ более чем в 2 раза выше ВГН, креатинином в сыворотке >2,0×ВГН, билирубином в сыворотке >2,0×ВГН, альбумином в сыворотке <0,67×НГН
• Пациенты с лейкоцитами <3 х 109/л; Hgb < НГН; PLT <100 х 109/л
• Пациенты, у которых есть какое-либо текущее или предшествующее заболевание, которое может помешать проведению исследования или оценке его результатов, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя спонсора.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или имеют детородный потенциал и не применяют приемлемый с медицинской точки зрения метод контроля над рождаемостью. Пациентки женского пола должны использовать барьерную контрацепцию с презервативами. Если используется оральная контрацепция, пациент должен практиковать этот метод в течение как минимум двух месяцев до включения в исследование и должен дать согласие на продолжение приема оральных контрацептивов в течение всего курса исследования и в течение одного месяца после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола, ведущие активную половую жизнь, должны использовать презервативы во время исследования и в течение 1 месяца после него.
• Иммунодефицит в анамнезе, в том числе положительный результат теста на ВИЧ (Элиза и вестерн-блоттинг). Тест на ВИЧ не требуется, однако будет рассмотрена предыдущая история болезни.
• Пациенты, злоупотреблявшие алкоголем или наркотиками в течение 6 месяцев до начала приема пасиреотида.
• Пациенты, сдавшие кровь (400 мл и более) в течение 2 месяцев до начала приема гефитиниба.
• Пациенты, которые участвовали в любом клиническом исследовании с исследуемым препаратом в течение 1 месяца до дозирования, и пациенты, ранее получавшие лечение гефитинибом.
• Известная гиперчувствительность к гефитинибу
• Пациенты с активным злокачественным заболеванием в течение последних пяти лет (за исключением базальноклеточного рака или рака in situ шейки матки)
• Пациенты с наличием активной или подозреваемой острой или хронической неконтролируемой инфекции
• Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или которые считаются потенциально ненадежными или не смогут завершить все исследование.