Célzott terápia gefitinibbel az USP8-mutációval rendelkező Cushing-kórban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• 18 éves vagy annál idősebb férfi vagy nőbeteg

• Az ACTH-függő Cushing-kór megerősített diagnózisával rendelkező betegek, amint azt a

  • 2 héten belül gyűjtött négy 24 órás vizeletminta átlagos vizeletmentes kortizolszintje, amely legalább 1,5-szerese a laboratóriumi normál tartomány felső határának
  • Reggeli plazma ACTH a normál vagy a normál tartományon belül

  • Vagy az agyalapi mirigy macroadenoma MRI megerősítése (1 cm-nél nagyobb vagy egyenlő), vagy a petrosalis sinus inferior 3-nál nagyobb gradiense CRH stimuláció után azoknál a betegeknél, akiknél microadenoma (tumor kisebb, mint 1 cm)*, vagy olyan betegeknél, akiknél korábban agyalapi mirigy műtéten esett át , hisztopatológia, amely megerősíti az ACTH-festő adenomát.

    • ha az IPSS-t korábban CRH nélkül végezték el (pl. DDAVP-vel), akkor 2-nél nagyobb központi és perifériás prestimulációs gradiens szükséges. Ha korábban nem végeztek IPSS-t, akkor CRH stimulációval ellátott IPSS szükséges.
• A de novo Cushing-kórban szenvedő betegek csak akkor vehetők részt, ha nem jelölték őket agyalapi mirigy műtétre (pl. rossz műtéti jelöltek, műtétileg megközelíthetetlen daganatok, olyan betegek, akik megtagadják a műtéti kezelést)
• Az IPSS (alacsony dózisú dexametazon-szuppressziós vizsgálat vagy dexametazon-CRH teszt) előtt megerősítő vizsgálatot kell végezni olyan betegeknél, akiknek UFC ≤ 3,0 X ULN és agyalapi mirigy mikroadenómája van az esetleges pszeudo-Cushing-szindróma kizárása érdekében.
• Karnofsky teljesítménystátusz ≥ 60 (azaz. alkalmi segítségre van szüksége, de képes ellátni a legtöbb személyes szükségletet)

• Cushing-kór miatt orvosi kezelésben részesülő betegek esetében a következő kiürülési időszakokat kell befejezni, mielőtt elvégeznék a kiindulási hatékonysági értékeléseket

  • Szteroidogenezis gátlók (ketokonazol, metirapon, roziglitazon): 1 hét
  • Dopamin agonisták (brómkriptin, kabergolin): 4 hét
  • Octreotide LAR és Lanreotide autogél: 8 hét
  • Lanreotide SR: 4 hét
  • Oktreotid (azonnali felszabadulású készítmény): 1 hét
• Olyan betegek is bevonhatók, akiknek az anamnézisében károsodott éhomi glükózszint vagy DM, de a vércukorszintet és az antidiabetikus kezelést a vizsgálat során szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint módosítani kell.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik az 1. látogatást megelőző tíz évben agyalapi mirigy besugárzást kaptak, mivel a sugárhatások megjelenési ideje nem határozható meg
• Azok a betegek, akik az 1. látogatást megelőző elmúlt 6 hónapban mitotánnal kezeltek
• Betegek, akiknél az optikai chiasma kompressziója bármilyen látótérzavart okoz, a műtétet igénylő chiasma kompressziót okozó daganatos betegek kizárása érdekében
• Az ectopiás ACTH szekréció miatt Cushing-szindrómában szenvedő betegek
• Mellékvese daganatok vagy noduláris (elsődleges) kétoldali mellékvese-megnagyobbodás miatti hiperkortizolizmusban szenvedő betegek
• Azok a betegek, akiknek ismert örökletes szindrómája okozza a túlzott hormontermelést (pl. Carney Complex, McCune-Albright szindróma, MEN-1)
• Glükokortikoid-gyógyító aldoszteronizmus (GRA) diagnózissal rendelkező betegek
• Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő és megfelelő helyettesítő terápiában nem részesülő betegek
• Olyan betegek, akiken a vizsgálat megkezdése előtt 1 hónapon belül nagy műtéten estek át
• Tünetekkel járó cholelithiasisban szenvedő betegek
• Antidiabetikus gyógyszert szedő cukorbetegek, akiknek az éhomi vércukorszintje rosszul szabályozott, amint azt a HbA1C >8% igazolja
• Rendellenes véralvadásban szenvedő betegek (PT vagy PTT 30%-kal a normál határérték fölé emelkedett)
• A PT-t vagy PTT-t befolyásoló antikoagulánsokat kapó betegek
• Pangásos szívelégtelenségben (NYHA III. vagy IV. osztály), instabil anginában, tartós kamrai tachycardiában, klinikailag jelentős bradycardiában, előrehaladott szívblokkban, a vizsgálatba való belépés előtt kevesebb mint egy évvel akut szívinfarktusban szenvedő betegeknél vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri károsodásban szenvednek.
• A torsade de pointes kockázati tényezőivel rendelkező betegek, azaz olyan betegek, akiknél a kiindulási QTc > 480 ms, hypokalaemia, a családban előfordult hosszú QT-szindróma, és egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot
• Májbetegségben, például cirrhosisban, krónikus aktív hepatitisben vagy krónikusan perzisztáló hepatitisben szenvedő betegek, vagy olyan betegek, akiknél az ALT/AST értéke több mint 2 X ULN, szérum kreatinin > 2,0 X ULN, szérum bilirubin > 2,0 X ULN, szérum albumin < 0,67 X LLN
• <3 x 109/l fehérvérsejtszámú betegek; Hgb < LLN; PLT <100 X 109/L
• Azok a betegek, akiknek olyan jelenlegi vagy korábbi egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló vagy a megbízó orvosi monitorja véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat lefolytatását vagy annak eredményeinek értékelését
• Terhes, szoptató vagy fogamzóképes nőbetegek, akik nem alkalmaznak orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert. A nőbetegeknek óvszert kell használniuk a fogamzásgátlást. Ha orális fogamzásgátlást alkalmaznak, a páciensnek legalább két hónapig alkalmaznia kell ezt a módszert a felvétel előtt, és bele kell egyeznie abba, hogy az orális fogamzásgátlót a vizsgálat teljes időtartama alatt, valamint a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően egy hónapig folytatja. A szexuálisan aktív férfi betegeknek óvszert kell használniuk a vizsgálat alatt és azt követően 1 hónapig
• Immunkompromittáció anamnézisében, beleértve a pozitív HIV-teszt eredményt (Elisa és Western blot). HIV-tesztre nincs szükség, azonban a korábbi kórtörténetet felülvizsgálják
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében alkohol- vagy kábítószer-visszaélés szerepel a pazireotid kezelését megelőző 6 hónapban
• Azok a betegek, akik a gefitinib kezelését megelőző 2 hónapon belül vért adtak (400 ml vagy nagyobb mennyiségben)
• Azok a betegek, akik az adagolást megelőző 1 hónapon belül részt vettek valamely vizsgálati gyógyszerrel végzett klinikai vizsgálatban, valamint olyan betegek, akiket korábban gefitinibbel kezeltek
• Ismert túlérzékenység a gefitinibbel szemben
• Az elmúlt öt évben aktív rosszindulatú betegségben szenvedő betegek (kivéve a bazálissejtes karcinómát vagy az in situ méhnyakrákot)
• Aktív vagy feltételezett akut vagy krónikus, kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy akiket potenciálisan megbízhatatlannak tartanak, vagy akik nem tudják befejezni a teljes vizsgálatot