Riktad terapi med Gefitinib hos patienter med USP8-muterad Cushings sjukdom

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 18 år eller äldre

• Patienter med bekräftad diagnos av ACTH-beroende Cushings sjukdom som framgår av

  • Genomsnittligt urinfritt kortisol av fyra 24-timmars urinprover som tagits inom 2 veckor, minst 1,5 gånger den övre gränsen för laboratoriets normala intervall
  • Morgonplasma ACTH inom det normala eller över det normala området

  • Antingen MRT-bekräftelse av hypofysmakroadenom (större än eller lika med 1 cm), eller sämre petrosal sinusgradient >3 efter CRH-stimulering för de patienter med ett mikroadenom (tumör mindre än 1 cm)*, eller för patienter som tidigare har genomgått en hypofysoperation , histopatologi som bekräftar ett ACTH-färgningsadenom.

    • om IPSS tidigare hade utförts utan CRH (t.ex. med DDAVP), så krävs en central till perifer förstimuleringsgradient > 2. Om IPSS inte tidigare utförts krävs IPSS med CRH-stimulering.
• Patienter med de novo Cushings sjukdom kan endast inkluderas om de inte anses vara kandidater för hypofyskirurgi (t. dåliga kirurgiska kandidater, kirurgiskt oåtkomliga tumörer, patienter som vägrar att få kirurgisk behandling)
• Bekräftande testning före IPSS (lågdos-dexametason-suppressionstestning eller dexametason-CRH-testning) måste utföras för patienter med UFC ≤ 3,0 X ULN och ett hypofysmikroadenom för att utesluta eventuellt pseudo-Cushings syndrom.
• Karnofsky prestandastatus ≥ 60 (dvs. kräver tillfällig hjälp, men kan ta hand om de flesta av dessa personliga behov)

• För patienter på medicinsk behandling för Cushings sjukdom måste följande tvättningsperioder slutföras innan baslinjeeffektbedömningar görs

  • Hämmare av steroidogenes (ketokonazol, metyrapon, rosiglitazon): 1 vecka
  • Dopaminagonister (bromokriptin, kabergolin): 4 veckor
  • Octreotid LAR och Lanreotide autogel: 8 veckor
  • Lanreotid SR: 4 veckor
  • Oktreotid (formulering med omedelbar frisättning): 1 vecka
• Patienter med en känd historia av nedsatt fasteglukos eller DM kan inkluderas, men blodsocker och antidiabetesbehandling måste övervakas noggrant under hela studien och justeras vid behov

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått hypofysstrålning under de senaste tio åren före besök 1, då strålningseffekternas inträdande tid inte kan fastställas
• Patienter som har behandlats med mitotane under de senaste 6 månaderna före besök 1
• Patienter med kompression av den optiska chiasmen som orsakar någon synfältsdefekt, för att utesluta patienter med en tumör som orsakar chiasmakompression som kräver operation
• Patienter med Cushings syndrom på grund av ektopisk ACTH-sekretion
• Patienter med hyperkortisolism sekundärt till binjuretumörer eller nodulär (primär) bilateral binjurehyperplasi
• Patienter som har ett känt ärftligt syndrom som orsak till hormonöverutsöndring (dvs. Carney Complex, McCune-Albrights syndrom, MEN-1)
• Patienter med diagnosen glukokortikoidavhjälpande aldosteronism (GRA)
• Patienter som har hypotyreos och inte får adekvat ersättningsterapi
• Patienter som har genomgått en större operation inom 1 månad innan studien påbörjades
• Patienter med symptomatisk kolelithiasis
• Diabetespatienter på antidiabetiska läkemedel vars fastande blodsocker är dåligt kontrollerat, vilket framgår av HbA1C >8 %
• Patienter med onormal koagulation (PT eller PTT förhöjd med 30 % över normala gränser)
• Patienter som får antikoagulantia som påverkar PT eller PTT
• Patienter som har kronisk hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV), instabil angina, ihållande ventrikulär takykardi, kliniskt signifikant bradykardi, avancerat hjärtblock, anamnes på akut hjärtinfarkt mindre än ett år före studiestart eller kliniskt signifikant försämring av kardiovaskulär funktion
• Patienter med riskfaktorer för torsade de pointes, dvs patienter med en baslinje QTc >480 ms, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom och samtidig medicinering som är känt för att förlänga QT-intervallet
• Patienter med leversjukdom som cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit, eller patienter med ALAT/ASAT mer än 2 X ULN, serumkreatinin >2,0 X ULN, serumbilirubin >2,0 X ULN, serumalbumin < 0,67 X LLN
• Patienter med WBC <3 X 109/L; Hgb < LLN; PLT <100 X 109/L
• Patienter som har något aktuellt eller tidigare medicinskt tillstånd som kan störa genomförandet av studien eller utvärderingen av dess resultat enligt utredarens eller sponsorns medicinska monitor
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammande, eller är i fertil ålder och som inte tillämpar en medicinskt acceptabel metod för preventivmedel. Kvinnliga patienter måste använda barriärpreventivmedel med kondom. Om oral preventivmetod används måste patienten ha använt denna metod i minst två månader före inskrivningen och måste gå med på att fortsätta med det orala preventivmedlet under hela studiens gång och i en månad efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga patienter som är sexuellt aktiva måste använda kondom under studien och i 1 månad efteråt
• Historik av immunförsämring, inklusive ett positivt HIV-testresultat (Elisa och Western blot). Ett HIV-test kommer inte att krävas, men tidigare medicinsk historia kommer att granskas
• Patienter som har en historia av alkohol- eller drogmissbruk under 6-månadersperioden innan de fick pasireotid
• Patienter som har gett en bloddonation (på 400 ml eller mer) inom 2 månader innan de fick gefitinib
• Patienter som har deltagit i någon klinisk undersökning med ett prövningsläkemedel inom 1 månad före dosering och patienter som tidigare har behandlats med gefitinib
• Känd överkänslighet mot gefitinib
• Patienter med aktiv malign sjukdom under de senaste fem åren (med undantag för basalcellscancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen)
• Patienter med närvaro av aktiv eller misstänkt akut eller kronisk okontrollerad infektion
• Patienter med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller som anses potentiellt opålitliga eller kommer att inte kunna slutföra hela studien