Thérapie ciblée avec le géfitinib chez les patients atteints de la maladie de Cushing avec mutation USP8

Critère d'intégration:

• Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus

• Patients avec un diagnostic confirmé de maladie de Cushing dépendante de l'ACTH, comme en témoigne

  • Cortisol libre urinaire moyen de quatre échantillons d'urine de 24 heures prélevés en 2 semaines, au moins 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale du laboratoire
  • ACTH plasmatique du matin dans la plage normale ou supérieure à la normale

  • Soit confirmation par IRM du macroadénome hypophysaire (supérieur ou égal à 1 cm), soit gradient du sinus pétreux inférieur > 3 après stimulation par le CRH pour les patients présentant un microadénome (tumeur inférieure à 1 cm)*, ou pour les patients ayant déjà subi une chirurgie hypophysaire , histopathologie confirmant un adénome à coloration à l'ACTH.

    • si l'IPSS avait déjà été réalisé sans CRH (par exemple avec DDAVP), alors un gradient de pré-stimulation central à périphérique > 2 est nécessaire. Si l'IPSS n'a pas été réalisé auparavant, l'IPSS avec stimulation CRH est nécessaire.
• Les patients atteints de la maladie de novo de Cushing ne peuvent être inclus que s'ils ne sont pas considérés comme des candidats à la chirurgie hypophysaire (par ex. mauvais candidats chirurgicaux, tumeurs inaccessibles chirurgicalement, patients qui refusent de subir un traitement chirurgical)
• Un test de confirmation avant l'IPSS (test de suppression de la dexaméthasone à faible dose ou test de la dexaméthasone-CRH) doit être effectué chez les patients présentant un UFC ≤ 3,0 X LSN et un microadénome hypophysaire afin d'exclure un éventuel syndrome de pseudo-Cushing.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 60 (c'est-à-dire a besoin d'aide occasionnelle, mais est capable de subvenir à la plupart de ses besoins personnels)

• Pour les patients sous traitement médical pour la maladie de Cushing, les périodes de sevrage suivantes doivent être terminées avant que les évaluations d'efficacité de base ne soient effectuées

  • Inhibiteurs de la stéroïdogenèse (kétoconazole, métyrapone, rosiglitazone) : 1 semaine
  • Agonistes dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline) : 4 semaines
  • Autogel Octréotide LAR et Lanréotide : 8 semaines
  • Lanréotide SR : 4 semaines
  • Octréotide (formulation à libération immédiate) : 1 semaine
• Les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une irradiation hypophysaire au cours des dix dernières années précédant la visite 1, car le moment d'apparition des effets du rayonnement ne peut pas être déterminé
• Patients traités par mitotane au cours des 6 derniers mois précédant la visite 1
• Patients présentant une compression du chiasma optique provoquant une anomalie du champ visuel, afin d'exclure les patients présentant une tumeur provoquant une compression du chiasma nécessitant une intervention chirurgicale
• Patients atteints du syndrome de Cushing dû à une sécrétion ectopique d'ACTH
• Patients atteints d'hypercortisolisme secondaire à des tumeurs surrénaliennes ou à une hyperplasie nodulaire (primaire) bilatérale des surrénales
• Les patients qui ont un syndrome héréditaire connu comme étant la cause de la sursécrétion hormonale (c.-à-d. Complexe de Carney, syndrome de McCune-Albright, MEN-1)
• Patients avec un diagnostic d'hyperaldostéronisme glucocorticoïde (GRA)
• Patients hypothyroïdiens et ne suivant pas de traitement substitutif adéquat
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans le mois précédant le début de l'étude
• Patients atteints de lithiase biliaire symptomatique
• Patients diabétiques prenant des médicaments antidiabétiques dont la glycémie à jeun est mal contrôlée, comme en témoigne un taux d'HbA1C > 8 %
• Patients présentant une coagulation anormale (PT ou PTT élevé de 30 % au-dessus des limites normales)
• Patients recevant des anticoagulants qui affectent le PT ou le PTT
• Patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III ou IV), d'angor instable, de tachycardie ventriculaire soutenue, de bradycardie cliniquement significative, de bloc cardiaque avancé, d'antécédents d'IM aigu moins d'un an avant l'entrée à l'étude ou d'une altération cliniquement significative de la fonction cardiovasculaire
• Patients présentant des facteurs de risque de torsade de pointes, c'est-à-dire patients avec un QTc initial > 480 ms, une hypokaliémie, des antécédents familiaux de syndrome du QT long et des médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QT
• Patients atteints d'une maladie hépatique telle qu'une cirrhose, une hépatite chronique active ou une hépatite chronique persistante, ou patients avec ALT/AST supérieur à 2 X LSN, créatinine sérique > 2,0 X LSN, bilirubine sérique > 2,0 X LSN, albumine sérique < 0,67 X LLN
• Patients avec WBC <3 X 109/L ; Hb < LIN ; PLT <100 X 109/L
• Les patients qui ont une condition médicale actuelle ou antérieure qui peut interférer avec la conduite de l'étude ou l'évaluation de ses résultats de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical du promoteur
• Patientes enceintes ou allaitantes, ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthode de contraception médicalement acceptable. Les patientes doivent utiliser une contraception barrière avec des préservatifs. Si la contraception orale est utilisée, la patiente doit avoir pratiqué cette méthode pendant au moins deux mois avant l'inscription et doit accepter de continuer le contraceptif oral tout au long de l'étude et pendant un mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs doivent utiliser des préservatifs pendant l'étude et pendant 1 mois après
• Antécédents d'immunodépression, y compris un résultat de test VIH positif (Elisa et Western blot). Un test de dépistage du VIH ne sera pas requis, cependant, les antécédents médicaux seront examinés
• Patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 6 mois précédant l'administration du pasiréotide
• Patients ayant fait un don de sang (de 400 ml ou plus) dans les 2 mois précédant la réception du géfitinib
• Patients ayant participé à une investigation clinique avec un médicament expérimental dans le mois précédant l'administration et patients ayant déjà été traités par gefitinib
• Hypersensibilité connue au géfitinib
• Patients atteints d'une maladie maligne active au cours des cinq dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire ou du carcinome in situ du col de l'utérus)
• Patients présentant la présence d'une infection active ou suspectée aiguë ou chronique non contrôlée
• Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude