Målrettet terapi med Gefitinib hos patienter med USP8-muteret Cushings sygdom

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter på 18 år eller derover

• Patienter med bekræftet diagnose af ACTH-afhængig Cushings sygdom som påvist af

  • Gennemsnitlig urinfri kortisol af fire 24-timers urinprøver indsamlet inden for 2 uger, mindst 1,5 gange den øvre grænse for laboratoriets normalområde
  • Morgenplasma ACTH inden for det normale eller over det normale område

  • Enten MR-bekræftelse af hypofysemakroadenom (større end eller lig med 1 cm) eller inferior petrosal sinusgradient >3 efter CRH-stimulering for de patienter med et mikroadenom (tumor mindre end 1 cm)* eller for patienter, der har fået foretaget en tidligere hypofyseoperation , histopatologi, der bekræfter et ACTH-farvningsadenom.

    • hvis IPSS tidligere var blevet udført uden CRH (f.eks. med DDAVP), så kræves en central til perifer præstimuleringsgradient > 2. Hvis IPSS ikke tidligere var blevet udført, kræves IPSS med CRH-stimulering.
• Patienter med de novo Cushings sygdom kan kun inkluderes, hvis de ikke betragtes som kandidater til hypofysekirurgi (f. dårlige kirurgiske kandidater, kirurgisk utilnærmelige tumorer, patienter, der nægter at få kirurgisk behandling)
• Bekræftende test forud for IPSS (lavdosis-dexamethason-undertrykkelsestest eller dexamethason-CRH-test) skal udføres for patienter med UFC ≤ 3,0 X ULN og et hypofysemikroadenom for at udelukke muligt pseudo-Cushings syndrom.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 60 (dvs. kræver lejlighedsvis assistance, men er i stand til at tage sig af de fleste af disse personlige behov)

• For patienter i medicinsk behandling for Cushings sygdom skal følgende udvaskningsperioder være afsluttet, før baseline effektvurderinger udføres

  • Inhibitorer af steroidogenese (ketoconazol, metyrapone, rosiglitazon): 1 uge
  • Dopaminagonister (bromocriptin, cabergolin): 4 uger
  • Octreotid LAR og Lanreotid autogel: 8 uger
  • Lanreotid SR: 4 uger
  • Octreotid (formulering med øjeblikkelig frigivelse): 1 uge
• Patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller DM kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har modtaget hypofysebestråling inden for de sidste ti år forud for besøg 1, da indtræden af ​​strålingseffekterne ikke kan bestemmes
• Patienter, der har behandlet med mitotane inden for de sidste 6 måneder før besøg 1
• Patienter med kompression af den optiske chiasme, der forårsager enhver synsfeltdefekt, for at udelukke patienter med en tumor, der forårsager chiasma-kompression, der kræver operation
• Patienter med Cushings syndrom på grund af ektopisk ACTH-sekretion
• Patienter med hypercortisolisme sekundært til binyretumorer eller nodulær (primær) bilateral binyrehyperplasi
• Patienter, som har et kendt arveligt syndrom som årsag til hormonoverudskillelse (dvs. Carney Complex, McCune-Albright syndrom, MEN-1)
• Patienter med diagnosen glukokortikoid-afhjælpende aldosteronisme (GRA)
• Patienter, som er hypothyreoidea og ikke er i tilstrækkelig erstatningsbehandling
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 1 måned før studiestart
• Patienter med symptomatisk kolelithiasis
• Diabetespatienter på antidiabetisk medicin, hvis fastende blodsukker er dårligt kontrolleret, hvilket fremgår af HbA1C >8 %
• Patienter med unormal koagulation (PT eller PTT forhøjet med 30 % over normale grænser)
• Patienter, der får antikoagulantia, der påvirker PT eller PTT
• Patienter med kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina, vedvarende ventrikulær takykardi, klinisk signifikant bradykardi, fremskreden hjerteblokade, anamnese med akut MI mindre end et år før studiestart eller klinisk signifikant svækkelse af kardiovaskulær funktion
• Patienter med risikofaktorer for torsade de pointes, dvs. patienter med en baseline QTc >480 ms, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom og samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
• Patienter med leversygdomme såsom skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis eller patienter med ALAT/AST mere end 2 X ULN, serumkreatinin >2,0 X ULN, serumbilirubin >2,0 X ULN, serumalbumin < 0,67 X LLN
• Patienter med WBC <3 X 109/L; Hgb < LLN; PLT <100 X 109/L
• Patienter, der har en aktuel eller tidligere medicinsk tilstand, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller evalueringen af ​​dens resultater efter investigatorens eller sponsors medicinske monitors mening
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, eller er i den fødedygtige alder og ikke praktiserer en medicinsk acceptabel præventionsmetode. Kvindelige patienter skal bruge barriereprævention med kondomer. Hvis der anvendes oral prævention, skal patienten have praktiseret denne metode i mindst to måneder før tilmelding og skal acceptere at fortsætte med den orale prævention under hele undersøgelsens forløb og i en måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal bruge kondom under undersøgelsen og i 1 måned derefter
• Anamnese med immunkompromittering, inklusive et positivt HIV-testresultat (Elisa og Western blot). En HIV-test vil ikke være påkrævet, dog vil tidligere sygehistorie blive gennemgået
• Patienter, der har en historie med alkohol- eller stofmisbrug i de 6 måneder, før de fik pasireotid
• Patienter, der har givet en bloddonation (på 400 ml eller mere) inden for 2 måneder før de fik gefitinib
• Patienter, der har deltaget i en hvilken som helst klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 1 måned før dosering, og patienter, der tidligere er blevet behandlet med gefitinib
• Kendt overfølsomhed over for gefitinib
• Patienter med aktiv malign sygdom inden for de sidste fem år (med undtagelse af basalcellekarcinom eller carcinom in situ i livmoderhalsen)
• Patienter med tilstedeværelse af aktiv eller mistænkt akut eller kronisk ukontrolleret infektion
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller vil være ude af stand til at fuldføre hele undersøgelsen