Målrettet terapi med Gefitinib hos pasienter med USP8-mutert Cushings sykdom

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen 18 år eller eldre

• Pasienter med bekreftet diagnose av ACTH-avhengig Cushings sykdom som dokumentert av

  • Gjennomsnittlig urinfri kortisol av fire 24-timers urinprøver tatt innen 2 uker, minst 1,5 ganger øvre grense for laboratoriets normalområde
  • Morgenplasma ACTH innenfor det normale eller over normalområdet

  • Enten MR-bekreftelse av hypofysemakroadenom (større enn eller lik 1 cm), eller inferior petrosal sinusgradient >3 etter CRH-stimulering for de pasientene med mikroadenom (svulst mindre enn 1 cm)*, eller for pasienter som tidligere har hatt en hypofyseoperasjon , histopatologi som bekrefter et ACTH-fargingsadenom.

    • hvis IPSS tidligere hadde blitt utført uten CRH (f.eks. med DDAVP), kreves en sentral til perifer prestimuleringsgradient > 2. Hvis IPSS ikke tidligere er utført, kreves IPSS med CRH-stimulering.
• Pasienter med de novo Cushings sykdom kan bare inkluderes hvis de ikke anses som kandidater for hypofysekirurgi (f. dårlige kirurgiske kandidater, kirurgisk utilnærmelige svulster, pasienter som nekter å ha kirurgisk behandling)
• Bekreftende testing før IPSS (lavdose deksametason-undertrykkelsestesting eller deksametason-CRH-testing) må utføres for pasienter med UFC ≤ 3,0 X ULN og et hypofysemikroadenom for å utelukke mulig pseudo-Cushings syndrom.
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 60 (dvs. krever sporadisk assistanse, men er i stand til å ta seg av de fleste av disse personlige behovene)

• For pasienter på medisinsk behandling for Cushings sykdom må følgende utvaskingsperioder fullføres før baseline effektvurderinger utføres

  • Hemmere av steroidogenese (ketokonazol, metyrapon, rosiglitazon): 1 uke
  • Dopaminagonister (bromokriptin, kabergolin): 4 uker
  • Octreotid LAR og Lanreotide autogel: 8 uker
  • Lanreotid SR: 4 uker
  • Oktreotid (formulering med øyeblikkelig frigjøring): 1 uke
• Pasienter med en kjent historie med nedsatt fastende glukose eller DM kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling må overvåkes nøye gjennom hele studien og justeres etter behov

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har mottatt hypofysebestråling i løpet av de siste ti årene før besøk 1, da inntredende tidspunkt for strålingseffektene ikke kan bestemmes
• Pasienter som har behandlet med mitotane i løpet av de siste 6 månedene før besøk 1
• Pasienter med kompresjon av den optiske chiasmen som forårsaker synsfeltdefekter, for å utelukke pasienter med en svulst som forårsaker chiasmakompresjon som krever kirurgi
• Pasienter med Cushings syndrom på grunn av ektopisk ACTH-sekresjon
• Pasienter med hyperkortisolisme sekundært til binyretumorer eller nodulær (primær) bilateral binyrehyperplasi
• Pasienter som har et kjent arvelig syndrom som årsak til hormonoverutskillelse (dvs. Carney Complex, McCune-Albright syndrom, MEN-1)
• Pasienter med diagnosen glukokortikoidavhjelpende aldosteronisme (GRA)
• Pasienter som er hypothyreoidea og ikke får adekvat erstatningsterapi
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 1 måned før studiestart
• Pasienter med symptomatisk kolelithiasis
• Diabetespasienter på antidiabetiske medisiner hvis fastende blodsukker er dårlig kontrollert, noe som fremgår av HbA1C >8 %
• Pasienter med unormal koagulasjon (PT eller PTT forhøyet med 30 % over normale grenser)
• Pasienter som får antikoagulantia som påvirker PT eller PTT
• Pasienter som har kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina, vedvarende ventrikkeltakykardi, klinisk signifikant bradykardi, avansert hjerteblokk, historie med akutt MI mindre enn ett år før studiestart eller klinisk signifikant svekkelse av kardiovaskulær funksjon
• Pasienter med risikofaktorer for torsade de pointes, dvs. pasienter med en baseline QTc >480 ms, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom og samtidige medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet
• Pasienter med leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt, eller pasienter med ALAT/AST mer enn 2 X ULN, serumkreatinin >2,0 X ULN, serumbilirubin >2,0 X ULN, serumalbumin < 0,67 X LLN
• Pasienter med WBC <3 X 109/L; Hgb < LLN; PLT <100 X 109/L
• Pasienter som har en nåværende eller tidligere medisinsk tilstand som kan forstyrre gjennomføringen av studien eller evalueringen av resultatene etter etterforskerens eller sponsorens medisinske monitor
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende, eller er i fertil alder og ikke praktiserer en medisinsk akseptabel metode for prevensjon. Kvinnelige pasienter må bruke barriereprevensjon med kondom. Hvis oral prevensjon brukes, må pasienten ha praktisert denne metoden i minst to måneder før påmelding og må samtykke i å fortsette med oral prevensjon gjennom hele studien og i én måned etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige pasienter som er seksuelt aktive må bruke kondom under studien og i 1 måned etterpå
• Anamnese med immunkompromittering, inkludert et positivt HIV-testresultat (Elisa og Western blot). En HIV-test vil ikke være nødvendig, men tidligere sykehistorie vil bli gjennomgått
• Pasienter som har en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk i 6-månedersperioden før de fikk pasireotid
• Pasienter som har gitt en bloddonasjon (på 400 ml eller mer) innen 2 måneder før de fikk gefitinib
• Pasienter som har deltatt i en klinisk undersøkelse med et undersøkelsesmiddel innen 1 måned før dosering og pasienter som tidligere har blitt behandlet med gefitinib
• Kjent overfølsomhet overfor gefitinib
• Pasienter med aktiv malign sykdom i løpet av de siste fem årene (med unntak av basalcellekarsinom eller karsinom in situ i livmorhalsen)
• Pasienter med tilstedeværelse av aktiv eller mistenkt akutt eller kronisk ukontrollert infeksjon
• Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller som anses som potensielt upålitelige eller vil være ute av stand til å fullføre hele studien