Terapia dirigida con gefitinib en pacientes con enfermedad de Cushing con mutación en USP8

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años

• Pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Cushing dependiente de ACTH como lo demuestra

  • Cortisol libre urinario medio de cuatro muestras de orina de 24 horas recolectadas dentro de 2 semanas, al menos 1,5 veces el límite superior del rango normal de laboratorio
  • ACTH plasmático matutino dentro del rango normal o por encima de lo normal

  • Confirmación de macroadenoma hipofisario (mayor o igual a 1 cm) por IRM o gradiente del seno petroso inferior > 3 después de la estimulación con CRH para aquellos pacientes con un microadenoma (tumor de menos de 1 cm)*, o para pacientes que se han sometido a una cirugía hipofisaria previa , histopatología que confirma un adenoma teñido con ACTH.

    • si el IPSS se había realizado previamente sin CRH (p. ej., con DDAVP), entonces se requiere un gradiente de preestimulación central a periférico > 2. Si no se ha realizado IPSS previamente, se requiere IPSS con estimulación con CRH.
• Los pacientes con enfermedad de Cushing de novo pueden incluirse solo si no se consideran candidatos para cirugía hipofisaria (p. malos candidatos quirúrgicos, tumores quirúrgicamente inabordables, pacientes que se niegan a someterse a un tratamiento quirúrgico)
• Se deben realizar pruebas de confirmación antes de IPSS (prueba de supresión con dexametasona en dosis bajas o prueba de dexametasona-CRH) para pacientes con UFC ≤ 3.0 X ULN y un microadenoma hipofisario para excluir un posible síndrome de pseudo-Cushing.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 60 (es decir, requiere asistencia ocasional, pero es capaz de atender la mayoría de sus necesidades personales)

• Para los pacientes en tratamiento médico para la enfermedad de Cushing, se deben completar los siguientes períodos de lavado antes de realizar las evaluaciones de eficacia de referencia

  • Inhibidores de la esteroidogénesis (ketoconazol, metirapona, rosiglitazona): 1 semana
  • Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina): 4 semanas
  • Octreotide LAR y Lanreotide autogel: 8 semanas
  • Lanreotida SR: 4 semanas
  • Octreotida (formulación de liberación inmediata): 1 semana
• Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o DM; sin embargo, la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético deben controlarse de cerca durante todo el ensayo y ajustarse según sea necesario.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido irradiación hipofisaria en los últimos diez años antes de la visita 1, ya que no se puede determinar el tiempo de inicio de los efectos de la radiación.
• Pacientes que han sido tratados con mitotano durante los últimos 6 meses antes de la Visita 1
• Pacientes con compresión del quiasma óptico que causa cualquier defecto del campo visual, para excluir pacientes con un tumor que causa compresión del quiasma que requiere cirugía
• Pacientes con síndrome de Cushing por secreción ectópica de ACTH
• Pacientes con hipercortisolismo secundario a tumores suprarrenales o hiperplasia suprarrenal bilateral nodular (primaria)
• Pacientes que tienen un síndrome hereditario conocido como causa del exceso de secreción hormonal (es decir, Complejo de Carney, síndrome de McCune-Albright, MEN-1)
• Pacientes con diagnóstico de aldosteronismo remediador de glucocorticoides (GRA)
• Pacientes con hipotiroidismo y que no reciben una terapia de reemplazo adecuada
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en el mes anterior al inicio del estudio
• Pacientes con colelitiasis sintomática
• Pacientes diabéticos que toman medicamentos antidiabéticos cuya glucosa en sangre en ayunas está mal controlada, como lo demuestra HbA1C> 8%
• Pacientes con coagulación anormal (PT o PTT elevado en un 30 % por encima de los límites normales)
• Pacientes que reciben anticoagulantes que afectan el PT o el PTT
• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), angina inestable, taquicardia ventricular sostenida, bradicardia clínicamente significativa, bloqueo cardíaco avanzado, antecedentes de infarto de miocardio agudo menos de un año antes del ingreso al estudio o deterioro clínicamente significativo de la función cardiovascular
• Pacientes con factores de riesgo de torsade de pointes, es decir, pacientes con un QTc inicial >480 ms, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo y medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT
• Pacientes con enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente, o pacientes con ALT/AST más de 2 X ULN, creatinina sérica > 2,0 X ULN, bilirrubina sérica > 2,0 X ULN, albúmina sérica < 0,67 X LLN
• Pacientes con WBC <3 X 109/L; Hgb <LLN; PLT <100 X 109/L
• Pacientes que tengan cualquier condición médica actual o anterior que pueda interferir con la realización del estudio o la evaluación de sus resultados en opinión del investigador o del monitor médico del patrocinador.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o en período de lactancia, o que están en edad fértil y que no practican un método anticonceptivo médicamente aceptable. Las pacientes femeninas deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera con preservativos. Si se usa un anticonceptivo oral, la paciente debe haber estado practicando este método durante al menos dos meses antes de la inscripción y debe aceptar continuar con el anticonceptivo oral durante el curso del estudio y durante un mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes varones sexualmente activos deben usar condones durante el estudio y durante 1 mes después.
• Antecedentes de compromiso inmunológico, incluido un resultado positivo de la prueba del VIH (Elisa y Western blot). No se requerirá una prueba de VIH, sin embargo, se revisará el historial médico previo
• Pacientes que tienen antecedentes de abuso de alcohol o drogas en el período de 6 meses antes de recibir pasireotide
• Pacientes que han donado sangre (de 400 ml o más) en los 2 meses anteriores a recibir gefitinib
• Pacientes que hayan participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación en el mes anterior a la dosificación y pacientes que hayan sido tratados previamente con gefitinib
• Hipersensibilidad conocida a gefitinib
• Pacientes con enfermedad maligna activa en los últimos cinco años (con la excepción de carcinoma de células basales o carcinoma in situ del cuello uterino)
• Pacientes con presencia de infección activa o sospechada aguda o crónica no controlada
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco confiables o que no podrán completar todo el estudio.