Terapia direcionada com gefitinibe em pacientes com doença de Cushing com mutação USP8

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos

• Pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Cushing dependente de ACTH, conforme evidenciado por

  • Cortisol urinário livre médio de quatro amostras de urina de 24 horas coletadas em 2 semanas, pelo menos 1,5 vez o limite superior da faixa normal de laboratório
  • ACTH plasmático matinal dentro do intervalo normal ou acima do normal

  • Confirmação por RM de macroadenoma hipofisário (maior ou igual a 1 cm) ou gradiente do seio petroso inferior >3 após estimulação com CRH para pacientes com microadenoma (tumor menor que 1 cm)* ou para pacientes que tiveram cirurgia hipofisária anterior , histopatologia confirmando um adenoma de coloração de ACTH.

    • se o IPSS tiver sido realizado anteriormente sem CRH (por exemplo, com DDAVP), então um gradiente de pré-estimulação central para periférico > 2 é necessário. Se o IPSS não tiver sido realizado anteriormente, é necessário o IPSS com estimulação de CRH.
• Pacientes com doença de Cushing de novo podem ser incluídos apenas se não forem considerados candidatos à cirurgia hipofisária (por exemplo, candidatos cirúrgicos ruins, tumores inacessíveis cirurgicamente, pacientes que se recusam a fazer tratamento cirúrgico)
• O teste de confirmação antes do IPSS (teste de supressão de dexametasona em baixa dose ou teste de dexametasona-CRH) deve ser realizado para pacientes com UFC ≤ 3,0 X LSN e um microadenoma hipofisário para excluir a possível síndrome de pseudo-Cushing.
• Status de desempenho de Karnofsky ≥ 60 (ou seja, requer assistência ocasional, mas é capaz de cuidar da maioria de suas necessidades pessoais)

• Para pacientes em tratamento médico para a doença de Cushing, os seguintes períodos de washout devem ser concluídos antes que as avaliações de eficácia da linha de base sejam realizadas

  • Inibidores da esteroidogênese (cetoconazol, metirapona, rosiglitazona): 1 semana
  • Agonistas da dopamina (bromocriptina, cabergolina): 4 semanas
  • Octreotide LAR e Lanreotide autogel: 8 semanas
  • Lanreotida SR: 4 semanas
  • Octreotida (formulação de liberação imediata): 1 semana
• Pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou DM podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante o estudo e ajustados conforme necessário

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam irradiação hipofisária nos últimos dez anos antes da visita 1, pois o tempo de início dos efeitos da radiação não pode ser determinado
• Pacientes que trataram com mitotano durante os últimos 6 meses antes da Visita 1
• Pacientes com compressão do quiasma óptico causando qualquer defeito de campo visual, a fim de excluir pacientes com tumor causando compressão do quiasma que requerem cirurgia
• Pacientes com síndrome de Cushing devido à secreção ectópica de ACTH
• Pacientes com hipercortisolismo secundário a tumores adrenais ou hiperplasia adrenal bilateral nodular (primária)
• Pacientes que têm uma síndrome hereditária conhecida como causa da secreção excessiva de hormônio (ou seja, Complexo de Carney, síndrome de McCune-Albright, MEN-1)
• Pacientes com diagnóstico de aldosteronismo corretivo com glicocorticóides (GRA)
• Pacientes com hipotireoidismo e sem terapia de reposição adequada
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte no período de 1 mês antes do início do estudo
• Pacientes com colelitíase sintomática
• Pacientes diabéticos em uso de medicamentos antidiabéticos cuja glicemia de jejum é mal controlada, conforme evidenciado por HbA1C > 8%
• Pacientes com coagulação anormal (PT ou PTT elevados em 30% acima dos limites normais)
• Pacientes recebendo anticoagulantes que afetam PT ou PTT
• Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da NYHA), angina instável, taquicardia ventricular sustentada, bradicardia clinicamente significativa, bloqueio cardíaco avançado, história de infarto do miocárdio agudo menos de um ano antes da entrada no estudo ou comprometimento clinicamente significativo da função cardiovascular
• Pacientes com fatores de risco para torsade de pointes, ou seja, pacientes com QTc basal >480 ms, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo e medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT
• Pacientes com doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente, ou pacientes com ALT/AST superior a 2 X LSN, creatinina sérica >2,0 X LSN, bilirrubina sérica >2,0 X LSN, albumina sérica < 0,67 X LSN
• Pacientes com WBC <3 X 109/L; Hgb < LIN; PLT <100 X 109/L
• Pacientes que tenham qualquer condição médica atual ou anterior que possa interferir na condução do estudo ou na avaliação de seus resultados na opinião do investigador ou do monitor médico do patrocinador
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes, ou com potencial para engravidar e que não praticam um método clinicamente aceitável de controle de natalidade. Pacientes do sexo feminino devem usar contracepção de barreira com preservativos. Se for usado contraceptivo oral, o paciente deve ter praticado este método por pelo menos dois meses antes da inscrição e deve concordar em continuar o contraceptivo oral durante o curso do estudo e por um mês após a última dose do medicamento do estudo. Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos são obrigados a usar preservativos durante o estudo e por 1 mês depois
• História de imunocomprometimento, incluindo resultado positivo de teste de HIV (Elisa e Western blot). Um teste de HIV não será necessário, no entanto, o histórico médico anterior será revisado
• Pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas no período de 6 meses antes de receber pasireotida
• Pacientes que doaram sangue (de 400 ml ou mais) até 2 meses antes de receber gefitinibe
• Pacientes que participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da dosagem e pacientes que foram tratados anteriormente com gefitinibe
• Hipersensibilidade conhecida ao gefitinibe
• Pacientes com doença maligna ativa nos últimos cinco anos (com exceção de carcinoma basocelular ou carcinoma in situ do colo do útero)
• Pacientes com presença de infecção ativa ou suspeita aguda ou crônica não controlada
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou incapazes de concluir todo o estudo