Kohdennettu hoito gefitinibillä potilailla, joilla on USP8-mutaation aiheuttama Cushingin tauti

Sisällyttämiskriteerit:

• 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat mies- tai naispotilaat

• Potilaat, joilla on vahvistettu ACTH-riippuvaisen Cushingin taudin diagnoosi

  • Keskimääräinen virtsan vapaa kortisoli neljästä 24 tunnin virtsanäytteestä, jotka on kerätty 2 viikon sisällä, vähintään 1,5 kertaa laboratorionormaalin yläraja
  • Aamu plasman ACTH normaalilla tai normaalin yläpuolella

  • Joko MRI-vahvistus aivolisäkkeen makroadenoomasta (suurempi tai yhtä suuri kuin 1 cm) tai huonompi petrosaalontelogradientti >3 CRH-stimulaation jälkeen potilailla, joilla on mikroadenooma (kasvain alle 1 cm)* tai potilailla, joille on tehty aiemmin aivolisäkeleikkaus , histopatologia, joka vahvistaa ACTH:ta värjäävän adenooman.

    • jos IPSS on aiemmin suoritettu ilman CRH:ta (esim. DDAVP:n kanssa), tarvitaan keskus-perifeerinen esistimulaatiogradientti > 2. Jos IPSS:ää ei ole aiemmin suoritettu, tarvitaan IPSS CRH-stimulaatiolla.
• De novo Cushingin tautia sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan vain, jos heitä ei pidetä ehdokkaina aivolisäkkeen leikkaukseen (esim. huonot kirurgiset ehdokkaat, kirurgisesti saavuttamattomat kasvaimet, potilaat, jotka kieltäytyvät leikkaushoidosta)
• Varmistustestaus ennen IPSS:ää (pienen annoksen deksametasoni-suppressiotesti tai deksametasoni-CRH-testi) on suoritettava potilaille, joiden UFC ≤ 3,0 X ULN ja aivolisäkkeen mikroadenooma mahdollisen pseudo-Cushingin oireyhtymän poissulkemiseksi.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 60 (ts. tarvitsee satunnaista apua, mutta pystyy huolehtimaan suurimmasta osasta näistä henkilökohtaisista tarpeista)

• Potilaille, jotka saavat lääketieteellistä hoitoa Cushingin taudin vuoksi, seuraavat huuhtoutumisjaksot on suoritettava ennen tehon perustason arviointia

  • Steroidogeneesin estäjät (ketokonatsoli, metyraponi, rosiglitatsoni): 1 viikko
  • Dopamiiniagonistit (bromikriptiini, kabergoliini): 4 viikkoa
  • Octreotide LAR ja Lanreotide autogeeli: 8 viikkoa
  • Lanreotide SR: 4 viikkoa
  • Oktreotidi (välittömästi vapautuva formulaatio): 1 viikko
• Potilaat, joiden tiedetään kärsineen paastoglukoosin tai DM:n heikkenemisestä, voidaan ottaa mukaan, mutta verensokeria ja diabeteslääkitystä on seurattava tarkasti koko tutkimuksen ajan ja säädettävä tarvittaessa.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aivolisäkkeen säteilytystä viimeisen kymmenen vuoden aikana ennen käyntiä 1, koska säteilyvaikutusten alkamisaikaa ei voida määrittää
• Potilaat, joita on hoidettu mitotaanilla viimeisten 6 kuukauden aikana ennen käyntiä 1
• Potilaat, joilla on näkökenttävirheitä aiheuttava optisen kiasman puristus, jotta voidaan sulkea pois potilaat, joilla on leikkausta vaativa chiasman kompressio aiheuttava kasvain
• Potilaat, joilla on kohdunulkoisen ACTH-erityksen aiheuttama Cushingin oireyhtymä
• Potilaat, joilla on lisämunuaisen kasvainten tai nodulaarisen (primaarisen) molemminpuolisen lisämunuaisen liikakasvun aiheuttama hyperkortisoli
• Potilaat, joilla on tunnettu perinnöllinen oireyhtymä hormonin liiallisen erittymisen syynä (esim. Carney Complex, McCune-Albrightin oireyhtymä, MEN-1)
• Potilaat, joilla on diagnosoitu glukokortikoidihoitoaldosteronismi (GRA)
• Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka eivät saa riittävää korvaushoitoa
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus kuukauden sisällä ennen tutkimuksen aloittamista
• Potilaat, joilla on oireinen sappikivitauti
• Diabetespotilaat, jotka käyttävät diabeteslääkkeitä ja joiden paastoverensokeri on huonosti hallinnassa, mikä osoittaa HbA1C:n >8 %
• Potilaat, joilla on epänormaali koagulaatio (PT tai PTT on kohonnut 30 % normaalirajojen yläpuolelle)
• Potilaat, jotka saavat PT:hen tai PTT:hen vaikuttavia antikoagulantteja
• Potilaat, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III tai IV), epästabiili angina pectoris, pitkittynyt kammiotakykardia, kliinisesti merkitsevä bradykardia, pitkälle edennyt sydänkatkos, akuutti sydäninfarkti alle vuosi ennen tutkimukseen osallistumista tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitoiminnan vajaatoiminta
• Potilaat, joilla on torsade de pointesin riskitekijöitä, eli potilaat, joiden QTc on lähtötilanteessa >480 ms, hypokalemia, suvussa pitkä QT-oireyhtymä ja samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa
• Potilaat, joilla on maksasairaus, kuten kirroosi, krooninen aktiivinen hepatiitti tai krooninen jatkuva hepatiitti, tai potilaat, joiden ALAT/AST on yli 2 X ULN, seerumin kreatiniini > 2,0 X ULN, seerumin bilirubiini > 2,0 X ULN, seerumin albumiini < 0,67 X LLN
• Potilaat, joiden valkosolujen määrä <3 x 109/l; Hgb < LLN; PLT <100 X 109/L
• Potilaat, joilla on jokin nykyinen tai aikaisempi sairaus, joka voi tutkijan tai toimeksiantajan lääkärin näkemyksen mukaan häiritä tutkimuksen suorittamista tai sen tulosten arviointia
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää. Naispotilaiden on käytettävä estettä ehkäisyä kondomien kanssa. Jos käytetään suun kautta otettavaa ehkäisyä, potilaan on täytynyt harjoittaa tätä menetelmää vähintään kaksi kuukautta ennen osallistumista, ja hänen on suostuttava jatkamaan suun kautta otettavaa ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on käytettävä kondomia tutkimuksen aikana ja kuukauden ajan sen jälkeen
• Aiempi immuunipuutos, mukaan lukien positiivinen HIV-testitulos (Elisa ja Western blot). HIV-testiä ei vaadita, mutta aiempi sairaushistoria tarkistetaan
• Potilaat, joilla on ollut alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä pasireotidin saamista edeltäneiden 6 kuukauden aikana
• Potilaat, jotka ovat luovuttaneet verta (vähintään 400 ml) 2 kuukauden sisällä ennen gefitinibin saamista
• Potilaat, jotka ovat osallistuneet mihin tahansa kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä kuukauden aikana ennen annostelua, ja potilaat, joita on aiemmin hoidettu gefitinibillä
• Tunnettu yliherkkyys gefitinibille
• Potilaat, joilla on aktiivinen pahanlaatuinen sairaus viimeisen viiden vuoden aikana (lukuun ottamatta tyvisolusyöpää tai kohdunkaulan karsinoomaa in situ)
• Potilaat, joilla on aktiivinen tai epäilty akuutti tai krooninen hallitsematon infektio
• Potilaat, jotka eivät ole noudattaneet lääketieteellisiä hoito-ohjeita tai joiden katsotaan olevan mahdollisesti epäluotettavia tai jotka eivät pysty suorittamaan koko tutkimusta