Terapia mirata con Gefitinib in pazienti con malattia di Cushing con mutazione USP8

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni

• Pazienti con diagnosi confermata di malattia di Cushing dipendente da ACTH come evidenziato da

  • Cortisolo libero urinario medio di quattro campioni di urina delle 24 ore raccolti entro 2 settimane, almeno 1,5 volte il limite superiore del range normale di laboratorio
  • ACTH plasmatico mattutino entro il range normale o superiore al normale

  • Conferma RM di macroadenoma ipofisario (maggiore o uguale a 1 cm) o gradiente del seno petroso inferiore >3 dopo la stimolazione del CRH per i pazienti con microadenoma (tumore inferiore a 1 cm)* o per i pazienti che hanno subito un precedente intervento chirurgico all'ipofisi , istopatologia che conferma un adenoma con colorazione ACTH.

    • se la IPSS era stata precedentemente eseguita senza CRH (ad es. con DDAVP), allora è necessario un gradiente di pre-stimolazione da centrale a periferico > 2. Se l'IPSS non è stata precedentemente eseguita, è necessaria l'IPSS con stimolazione CRH.
• I pazienti con malattia di Cushing de novo possono essere inclusi solo se non sono considerati candidati alla chirurgia ipofisaria (ad es. candidati chirurgici poveri, tumori chirurgicamente inavvicinabili, pazienti che rifiutano di sottoporsi a trattamento chirurgico)
• I test di conferma prima dell'IPSS (test di soppressione con desametasone a basso dosaggio o test con desametasone-CRH) devono essere eseguiti per i pazienti con UFC ≤ 3,0 X ULN e un microadenoma ipofisario per escludere una possibile sindrome di pseudo-Cushing.
• Karnofsky performance status ≥ 60 (ovvero richiede assistenza occasionale, ma è in grado di provvedere alla maggior parte di queste esigenze personali)

• Per i pazienti in trattamento medico per la malattia di Cushing, devono essere completati i seguenti periodi di sospensione prima che vengano eseguite le valutazioni di efficacia al basale

  • Inibitori della steroidogenesi (ketoconazolo, metirapone, rosiglitazone): 1 settimana
  • Agonisti della dopamina (bromocriptina, cabergolina): 4 settimane
  • Octreotide LAR e Lanreotide autogel: 8 settimane
  • Lanreotide RS: 4 settimane
  • Octreotide (formulazione a rilascio immediato): 1 settimana
• Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di glicemia a digiuno alterata o DM, tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto irradiazione ipofisaria negli ultimi dieci anni prima della visita 1, poiché non è possibile determinare il tempo di insorgenza degli effetti delle radiazioni
• Pazienti che sono stati trattati con mitotano negli ultimi 6 mesi prima della Visita 1
• Pazienti con compressione del chiasma ottico che causa qualsiasi difetto del campo visivo, al fine di escludere pazienti con un tumore che causa compressione del chiasma che richiede un intervento chirurgico
• Pazienti con sindrome di Cushing dovuta a secrezione ectopica di ACTH
• Pazienti con ipercortisolismo secondario a tumori surrenali o iperplasia surrenale bilaterale nodulare (primaria).
• Pazienti che hanno una sindrome ereditaria nota come causa dell'ipersecrezione ormonale (es. Complesso di Carney, sindrome di McCune-Albright, MEN-1)
• Pazienti con diagnosi di aldosteronismo correttivo con glucocorticoidi (GRA)
• Pazienti ipotiroidei e non in terapia sostitutiva adeguata
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 1 mese prima dell'inizio dello studio
• Pazienti con colelitiasi sintomatica
• Pazienti diabetici che assumono farmaci antidiabetici la cui glicemia a digiuno è scarsamente controllata come evidenziato da HbA1C >8%
• Pazienti con coagulazione anormale (PT o PTT elevati del 30% sopra i limiti normali)
• Pazienti che ricevono anticoagulanti che influenzano PT o PTT
• Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare sostenuta, bradicardia clinicamente significativa, blocco cardiaco avanzato, storia di IM acuto meno di un anno prima dell'ingresso nello studio o compromissione clinicamente significativa della funzione cardiovascolare
• Pazienti con fattori di rischio per torsione di punta, ovvero pazienti con un QTc basale >480 ms, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo e farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT
• Pazienti con malattia epatica come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente o pazienti con ALT/AST superiori a 2 X ULN, creatinina sierica >2,0 X ULN, bilirubina sierica >2,0 X ULN, albumina sierica < 0,67 X LLN
• Pazienti con WBC <3 X 109/L; Hgb < LLN; PLT <100 X 109/L
• Pazienti che hanno qualsiasi condizione medica attuale o precedente che possa interferire con la conduzione dello studio o la valutazione dei suoi risultati secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico dello sponsor
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, o in età fertile e che non praticano un metodo di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico. Le pazienti di sesso femminile devono usare contraccettivi di barriera con preservativi. Se viene utilizzato contraccettivo orale, il paziente deve aver praticato questo metodo per almeno due mesi prima dell'arruolamento e deve accettare di continuare il contraccettivo orale per tutto il corso dello studio e per un mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi devono usare il preservativo durante lo studio e per 1 mese dopo
• Storia di immunocompromissione, incluso un risultato positivo al test HIV (Elisa e Western blot). Non sarà richiesto un test HIV, tuttavia, verrà esaminata la storia medica precedente
• Pazienti che hanno una storia di abuso di alcol o droghe nel periodo di 6 mesi prima di ricevere pasireotide
• Pazienti che hanno effettuato una donazione di sangue (di 400 ml o più) entro 2 mesi prima di ricevere gefitinib
• Pazienti che hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima della somministrazione e pazienti che sono stati precedentemente trattati con gefitinib
• Ipersensibilità nota al gefitinib
• Pazienti con malattia maligna attiva negli ultimi cinque anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma in situ della cervice)
• Pazienti con presenza di infezione attiva o sospetta acuta o cronica incontrollata
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio