Gezielte Therapie mit Gefitinib bei Patienten mit USP8-mutiertem Morbus Cushing

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren

• Patienten mit bestätigter Diagnose eines ACTH-abhängigen Morbus Cushing, nachgewiesen durch

  • Mittleres freies Cortisol im Urin von vier 24-Stunden-Urinproben, die innerhalb von 2 Wochen gesammelt wurden, mindestens das 1,5-fache der oberen Grenze des Labornormalbereichs
  • Plasma-ACTH am Morgen im normalen oder über dem normalen Bereich

  • Entweder MRT-Bestätigung eines Makroadenoms der Hypophyse (größer als oder gleich 1 cm) oder eines Sinus-Nebenhöhlen-Gradients inferior > 3 nach CRH-Stimulation bei Patienten mit einem Mikroadenom (Tumor kleiner als 1 cm)* oder bei Patienten mit vorheriger Hypophysenoperation , Histopathologie, die ein ACTH-Färbungsadenom bestätigt.

    • Wurde zuvor ein IPSS ohne CRH (z. B. mit DDAVP) durchgeführt, ist ein zentraler bis peripherer Prästimulationsgradient > 2 erforderlich. Wenn zuvor kein IPSS durchgeführt wurde, ist ein IPSS mit CRH-Stimulation erforderlich.
• Patienten mit De-novo-Cushing-Krankheit können nur eingeschlossen werden, wenn sie nicht als Kandidaten für eine Hypophysenoperation in Betracht gezogen werden (z. schlechte chirurgische Kandidaten, chirurgisch nicht zugängliche Tumore, Patienten, die eine chirurgische Behandlung ablehnen)
• Bei Patienten mit UFC ≤ 3,0 X ULN und einem Mikroadenom der Hypophyse muss zum Ausschluss eines möglichen Pseudo-Cushing-Syndroms ein Bestätigungstest vor IPSS (Low-Dose-Dexamethason-Suppressionstest oder Dexamethason-CRH-Test) durchgeführt werden.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 (d. h. benötigt gelegentlich Hilfe, ist aber in der Lage, sich um die meisten dieser persönlichen Bedürfnisse zu kümmern)

• Bei Patienten, die wegen Morbus Cushing medizinisch behandelt werden, müssen die folgenden Auswaschphasen abgeschlossen werden, bevor die Wirksamkeitsbewertungen zu Studienbeginn durchgeführt werden

  • Inhibitoren der Steroidogenese (Ketoconazol, Metyrapon, Rosiglitazon): 1 Woche
  • Dopaminagonisten (Bromocriptin, Cabergolin): 4 Wochen
  • Octreotide LAR und Lanreotide Autogel: 8 Wochen
  • Lanreotid SR: 4 Wochen
  • Octreotid (Formulierung mit sofortiger Freisetzung): 1 Woche
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder DM können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die in den letzten zehn Jahren vor Visite 1 eine Hypophysenbestrahlung erhalten haben, da der Zeitpunkt des Einsetzens der Bestrahlungswirkung nicht bestimmt werden kann
• Patienten, die in den letzten 6 Monaten vor Besuch 1 mit Mitotan behandelt wurden
• Patienten mit einer Chiasmakompression, die einen Gesichtsfelddefekt verursacht, um Patienten mit einem chiasmakomprimierenden Tumor auszuschließen, der eine Operation erfordert
• Patienten mit Cushing-Syndrom aufgrund ektopischer ACTH-Sekretion
• Patienten mit Hypercortisolismus als Folge von Nebennierentumoren oder knotiger (primärer) bilateraler Nebennierenhyperplasie
• Patienten mit einem bekannten vererbten Syndrom als Ursache für die Hormonübersekretion (d. h. Carney-Komplex, McCune-Albright-Syndrom, MEN-1)
• Patienten mit der Diagnose Glukokortikoid-behandelnder Aldosteronismus (GRA)
• Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion, die keine adäquate Ersatztherapie erhalten
• Patienten, die sich innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studie einer größeren Operation unterzogen haben
• Patienten mit symptomatischer Cholelithiasis
• Diabetiker, die mit Antidiabetika behandelt werden und deren Nüchtern-Blutzucker schlecht eingestellt ist, was durch einen HbA1C-Wert von > 8 % nachgewiesen wird
• Patienten mit anormaler Gerinnung (PT oder PTT um 30 % über den normalen Grenzwerten erhöht)
• Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, die PT oder PTT beeinflussen
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), instabiler Angina pectoris, anhaltender ventrikulärer Tachykardie, klinisch signifikanter Bradykardie, fortgeschrittenem Herzblock, akutem Myokardinfarkt in der Anamnese weniger als ein Jahr vor Studienbeginn oder klinisch signifikanter Beeinträchtigung der kardiovaskulären Funktion
• Patienten mit Risikofaktoren für Torsade de Pointes, d. h. Patienten mit einem QTc-Ausgangswert von > 480 ms, Hypokaliämie, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom und Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert
• Patienten mit Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktiver Hepatitis oder chronisch persistierender Hepatitis oder Patienten mit ALT/AST über 2 x ULN, Serumkreatinin > 2,0 x ULN, Serumbilirubin > 2,0 x ULN, Serumalbumin < 0,67 x LLN
• Patienten mit WBC < 3 x 109/l; Hgb < LLN; PLT < 100 x 109/l
• Patienten mit aktuellen oder früheren Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors des Sponsors die Durchführung der Studie oder die Auswertung ihrer Ergebnisse beeinträchtigen könnten
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder im gebärfähigen Alter sind und keine medizinisch akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Patientinnen müssen eine Barriere-Kontrazeption mit Kondomen anwenden. Wenn eine orale Kontrazeption verwendet wird, muss die Patientin diese Methode mindestens zwei Monate vor der Einschreibung praktiziert haben und sich bereit erklären, das orale Kontrazeptivum während des gesamten Verlaufs der Studie und für einen Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortzusetzen. Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und einen Monat danach Kondome verwenden
• Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses (Elisa und Western Blot). Ein HIV-Test ist nicht erforderlich, die Vorgeschichte wird jedoch überprüft
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den 6 Monaten vor der Behandlung mit Pasireotid
• Patienten, die innerhalb von 2 Monaten vor Erhalt von Gefitinib eine Blutspende (von 400 ml oder mehr) abgegeben haben
• Patienten, die innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben, und Patienten, die zuvor mit Gefitinib behandelt wurden
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Gefitinib
• Patienten mit aktiver bösartiger Erkrankung innerhalb der letzten fünf Jahre (mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses)
• Patienten mit aktiver oder vermuteter akuter oder chronischer unkontrollierter Infektion
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen