Cílená léčba gefitinibem u pacientů s Cushingovou chorobou mutovanou podle USP8

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 let nebo starší

• Pacienti s potvrzenou diagnózou ACTH-dependentní Cushingovy choroby, o čemž svědčí

  • Průměrný volný kortizol v moči ze čtyř 24hodinových vzorků moči odebraných během 2 týdnů, alespoň 1,5násobek horní hranice laboratorního normálního rozmezí
  • Ranní plazmatický ACTH v normálním nebo nadnormálním rozmezí

  • Buď potvrzení makroadenomu hypofýzy (větší nebo rovný 1 cm) nebo gradient sinusu inferior petrosalis > 3 po stimulaci CRH u pacientů s mikroadenomem (nádor menší než 1 cm)* nebo u pacientů, kteří již dříve podstoupili operaci hypofýzy histopatologie potvrzující adenom barvení ACTH.

    • pokud byla IPSS dříve provedena bez CRH (např. s DDAVP), pak je vyžadován centrální až periferní předstimulační gradient > 2. Pokud IPSS nebyla dříve provedena, je vyžadována IPSS se stimulací CRH.
• Pacienti s de novo Cushingovou chorobou mohou být zařazeni pouze v případě, že nejsou považováni za kandidáty na operaci hypofýzy (např. chudí kandidáti na chirurgický zákrok, chirurgicky nedostupné nádory, pacienti, kteří odmítají chirurgickou léčbu)
• U pacientů s UFC ≤ 3,0 X ULN a mikroadenomem hypofýzy je nutné provést konfirmační testování před IPSS (testování suprese dexametazonu nízkou dávkou nebo testování dexamethason-CRH), aby se vyloučil možný pseudo-Cushingův syndrom.
• Karnofského výkonnostní stav ≥ 60 (tj. vyžaduje občasnou pomoc, ale je schopen postarat se o většinu těchto osobních potřeb)

• U pacientů, kteří se léčí na Cushingovu chorobu, musí být před provedením základního hodnocení účinnosti dokončena následující vymývací období

  • Inhibitory steroidogeneze (ketokonazol, metyrapon, rosiglitazon): 1 týden
  • Agonisté dopaminu (bromokriptin, kabergolin): 4 týdny
  • Octreotide LAR a Lanreotide autogel: 8 týdnů
  • Lanreotide SR: 4 týdny
  • Oktreotid (formulace s okamžitým uvolňováním): 1 týden
• Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou zhoršené glykémie nalačno nebo DM, avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili ozařování hypofýzy během posledních deseti let před návštěvou 1, protože nelze určit dobu nástupu účinků záření
• Pacienti, kteří byli léčeni mitotanem během posledních 6 měsíců před návštěvou 1
• Pacienti s kompresí optického chiasmatu způsobující jakýkoli defekt zorného pole, aby se vyloučili pacienti s nádorem způsobujícím kompresi chiasmatu vyžadující chirurgický zákrok
• Pacienti s Cushingovým syndromem v důsledku ektopické sekrece ACTH
• Pacienti s hyperkortizolismem sekundárním k nádorům nadledvin nebo nodulární (primární) bilaterální hyperplazií nadledvin
• Pacienti, kteří mají známý dědičný syndrom jako příčinu nadměrné sekrece hormonů (tj. Carneyho komplex, McCune-Albrightův syndrom, MEN-1)
• Pacienti s diagnózou glukokortikoidně-remediálního aldosteronismu (GRA)
• Pacienti s hypotyreózou a neužívající adekvátní substituční léčbu
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 1 měsíce před zahájením studie
• Pacienti se symptomatickou cholelitiázou
• Diabetičtí pacienti užívající antidiabetické léky, jejichž hladina glukózy v krvi nalačno je špatně kontrolována, jak dokazuje HbA1C > 8 %
• Pacienti s abnormální koagulací (PT nebo PTT zvýšené o 30 % nad normální limity)
• Pacienti užívající antikoagulancia ovlivňující PT nebo PTT
• Pacienti, kteří mají městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), nestabilní anginu pectoris, trvalou komorovou tachykardii, klinicky významnou bradykardii, pokročilou srdeční blokádu, anamnézu akutního IM méně než jeden rok před vstupem do studie nebo klinicky významné poškození kardiovaskulárních funkcí
• Pacienti s rizikovými faktory pro torsade de pointes, tj. pacienti s výchozí hodnotou QTc > 480 ms, hypokalémií, rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu a souběžně užívanými léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
• Pacienti s onemocněním jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida, nebo pacienti s ALT/AST více než 2 X ULN, sérovým kreatininem > 2,0 X ULN, sérovým bilirubinem > 2,0 X ULN, sérovým albuminem < 0,67 X LLN
• Pacienti s WBC <3 X 109/l; Hgb < LLN; PLT <100 X 109/L
• Pacienti, kteří mají jakýkoli současný nebo předchozí zdravotní stav, který může narušovat provádění studie nebo hodnocení jejích výsledků podle názoru zkoušejícího nebo zdravotního monitoru zadavatele
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo jsou ve fertilním věku a nepoužívají lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce. Pacientky musí používat bariérovou antikoncepci s kondomy. Pokud se používá orální antikoncepce, pacientka musí tuto metodu praktikovat alespoň dva měsíce před zařazením a musí souhlasit s pokračováním v perorální antikoncepci v průběhu studie a jeden měsíc po poslední dávce studovaného léku. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a 1 měsíc po ní používat kondomy
• Imunokompromis v anamnéze, včetně pozitivního výsledku testu HIV (Elisa a Western blot). HIV test nebude vyžadován, bude však přezkoumána předchozí anamnéza
• Pacienti, kteří měli v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drog v období 6 měsíců před podáním pasireotidu
• Pacienti, kteří darovali krev (400 ml nebo více) během 2 měsíců před podáním gefitinibu
• Pacienti, kteří se účastnili jakéhokoli klinického hodnocení s hodnoceným lékem během 1 měsíce před podáním dávky, a pacienti, kteří byli dříve léčeni gefitinibem
• Známá přecitlivělost na gefitinib
• Pacienti s aktivním maligním onemocněním v posledních pěti letech (s výjimkou bazaliomu nebo karcinomu in situ děložního čípku)
• Pacienti s přítomností aktivní nebo suspektní akutní nebo chronické nekontrolované infekce
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii