Gerichte therapie met Gefitinib bij patiënten met USP8-gemuteerde ziekte van Cushing

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder

• Patiënten met een bevestigde diagnose van de ACTH-afhankelijke ziekte van Cushing, zoals blijkt uit

  • Gemiddeld vrij urinecortisol van vier 24-uurs urinemonsters verzameld binnen 2 weken, ten minste 1,5 keer de bovengrens van het normale laboratoriumbereik
  • Ochtendplasma ACTH binnen het normale of boven normale bereik

  • Ofwel MRI-bevestiging van hypofyse-macroadenoom (groter dan of gelijk aan 1 cm), of inferieure petrosale sinusgradiënt >3 na CRH-stimulatie voor patiënten met een microadenoom (tumor kleiner dan 1 cm)*, of voor patiënten die eerder een hypofyse-operatie hebben ondergaan , histopathologie die een ACTH-kleurend adenoom bevestigt.

    • als IPSS eerder was uitgevoerd zonder CRH (bijv. met DDAVP), dan is een pre-stimulatiegradiënt van centraal naar perifeer > 2 vereist. Als IPSS niet eerder is uitgevoerd, is IPSS met CRH-stimulatie vereist.
• Patiënten met de novo de ziekte van Cushing kunnen alleen worden opgenomen als ze niet in aanmerking komen voor hypofysechirurgie (bijv. slechte chirurgische kandidaten, chirurgisch ongenaakbare tumoren, patiënten die een chirurgische behandeling weigeren)
• Voor patiënten met UFC ≤ 3,0 X ULN en een hypofyse-microadenoom moeten bevestigende tests voorafgaand aan IPSS (lage dosis dexamethason-suppressietest of dexamethason-CRH-test) worden uitgevoerd om mogelijk pseudo-Cushing-syndroom uit te sluiten.
• Karnofsky prestatiestatus ≥ 60 (d.w.z. heeft af en toe hulp nodig, maar kan in de meeste van deze persoonlijke behoeften voorzien)

• Voor patiënten die een medische behandeling ondergaan voor de ziekte van Cushing moeten de volgende wash-outperioden worden voltooid voordat de baseline werkzaamheidsbeoordelingen worden uitgevoerd

  • Remmers van steroïdogenese (ketoconazol, metyrapon, rosiglitazon): 1 week
  • Dopamine-agonisten (bromocriptine, cabergoline): 4 weken
  • Octreotide LAR en Lanreotide autogel: 8 weken
  • Lanreotide SR: 4 weken
  • Octreotide (formulering met onmiddellijke afgifte): 1 week
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of DM kunnen worden opgenomen, maar de bloedglucose en de antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gevolgd en indien nodig worden aangepast.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die in de afgelopen tien jaar voorafgaand aan bezoek 1 hypofysebestraling hebben ondergaan, aangezien het tijdstip van optreden van de stralingseffecten niet kan worden bepaald
• Patiënten die in de laatste 6 maanden voorafgaand aan bezoek 1 met mitotaan zijn behandeld
• Patiënten met compressie van het chiasma opticum die een gezichtsvelddefect veroorzaakt, om patiënten uit te sluiten met een tumor die chiasmacompressie veroorzaakt die een operatie vereist
• Patiënten met het syndroom van Cushing als gevolg van ectopische ACTH-secretie
• Patiënten met hypercortisolisme secundair aan bijniertumoren of nodulaire (primaire) bilaterale bijnierhyperplasie
• Patiënten van wie bekend is dat erfelijk syndroom de oorzaak is van overmatige hormoonsecretie (d.w.z. Carney Complex, McCune-Albright-syndroom, MEN-1)
• Patiënten met een diagnose van glucocorticoïd-remediërend aldosteronisme (GRA)
• Patiënten met hypothyreoïdie die geen adequate substitutietherapie krijgen
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 1 maand voorafgaand aan het begin van het onderzoek
• Patiënten met symptomatische cholelithiasis
• Diabetespatiënten die antidiabetica gebruiken en bij wie de nuchtere bloedglucose slecht onder controle is, zoals blijkt uit een HbA1C >8%
• Patiënten met abnormale stolling (PT of PTT verhoogd met 30% boven normale limieten)
• Patiënten die anticoagulantia krijgen die PT of PTT beïnvloeden
• Patiënten met congestief hartfalen (NYHA-klasse III of IV), onstabiele angina, aanhoudende ventriculaire tachycardie, klinisch significante bradycardie, gevorderd hartblok, voorgeschiedenis van acuut MI minder dan een jaar voorafgaand aan deelname aan de studie of klinisch significante verslechtering van de cardiovasculaire functie
• Patiënten met risicofactoren voor torsade de pointes, d.w.z. patiënten met een baseline QTc >480 ms, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom en gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt
• Patiënten met leverziekte zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis, of patiënten met ALAT/ASAT meer dan 2 x ULN, serumcreatinine >2,0 x ULN, serumbilirubine >2,0 x ULN, serumalbumine < 0,67 x LLN
• Patiënten met WBC <3 X 109/L; Hb < LLN; PLT <100 X 109/L
• Patiënten die een huidige of eerdere medische aandoening hebben die de uitvoering van het onderzoek of de evaluatie van de resultaten kan verstoren naar de mening van de onderzoeker of de medische monitor van de sponsor
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of in de vruchtbare leeftijd zijn en geen medisch aanvaardbare methode voor anticonceptie toepassen. Vrouwelijke patiënten moeten barrière-anticonceptie gebruiken met condooms. Als orale anticonceptie wordt gebruikt, moet de patiënt deze methode gedurende ten minste twee maanden voorafgaand aan inschrijving hebben toegepast en moet hij ermee instemmen om het orale anticonceptiemiddel voort te zetten gedurende het onderzoek en gedurende één maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, zijn verplicht condooms te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 1 maand daarna
• Geschiedenis van immunocompromis, inclusief een positief HIV-testresultaat (Elisa en Western blot). Een HIV-test is niet vereist, maar de eerdere medische geschiedenis zal worden beoordeeld
• Patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de periode van 6 maanden voorafgaand aan de behandeling met pasireotide
• Patiënten die een bloeddonatie hebben gegeven (van 400 ml of meer) binnen 2 maanden voordat ze gefitinib kregen
• Patiënten die hebben deelgenomen aan enig klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering en patiënten die eerder zijn behandeld met gefitinib
• Bekende overgevoeligheid voor gefitinib
• Patiënten met actieve maligne ziekte in de afgelopen vijf jaar (met uitzondering van basaalcelcarcinoom of carcinoma in situ van de cervix)
• Patiënten met de aanwezigheid van een actieve of vermoedelijke acute of chronische ongecontroleerde infectie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als potentieel onbetrouwbaar worden beschouwd of niet in staat zullen zijn om het hele onderzoek af te ronden