ERAs 和 PDE-5 抑制剂之间的药理学相互作用对 PAH 患者药物血清水平和临床疾病状态的影响 (EPIC)

作用机制 三种 ERA 已被批准用于治疗 PAH，包括双重抑制剂波生坦和马西替坦以及选择性内皮素受体 A 型抑制剂（ETA 抑制剂）安立生坦。 双重拮抗剂抑制 ETA 受体和 B 型 (ETB) 受体，而选择性拮抗剂仅影响 ETA 受体 [2]。 受体的生理配体是内皮素 1，它与 ETA 受体结合并导致血管收缩和血管平滑肌细胞增殖。 与 ETB 受体的结合导致内皮细胞内源性产生 NO 和前列环素。

PDE-5-抑制剂包括西地那非和他达拉非这两种物质。 它们抑制环磷酸鸟苷 (cGMP) 的降解，从而触发内皮 NO 的血管舒张作用。

相互作用 有证据表明两种物质类别的药代动力学相互作用（抑制/诱导药物代谢和药物分布的关键目标）：PDE-5-抑制剂西地那非和他达拉非主要在肝脏中通过肝酶细胞色素-P450-消除3A4 型加氧酶 (CYP3A4)。 双重抑制剂波生坦既是细胞色素-P450-氧化酶 3A4 型和 2C9 型的底物又是诱导剂 [5,6]。

一项体内研究已经表明，由于波生坦的 CYP3A4 诱导作用，同时应用 PDE-5 抑制剂和波生坦会导致 PDE-5 抑制剂浓度全身降低 40% [ 5]. 相反，西地那非导致肝脏中波生坦的降解减少，血浆水平增加约 50%。 一个预期的结果，尤其是当应用更高剂量的西地那非时，是波生坦的蓄积和西地那非水平的降低。

最近的一项体外研究表明，他达拉非也可以作为 CYP3A4 诱导剂，而西地那非尚未检测到这种作用 [7]。

相比之下，2013 年获得批准的 Macitentan 没有临床相关的 CYP3A4 诱导作用。 [8]. 体外研究还检测到 ERA 和 PDE-5 抑制剂之间的进一步相互作用。 PDE-5 抑制剂西地那非和他达拉非均影响转运分子有机阴离子转运多肽 (OATP)，后者负责双 ERA 波生坦的肝细胞摄入。 它们对安立生坦的摄入量也有轻微影响。

西地那非是一种有效的 OATP 抑制剂，而他达拉非对 OATP 的抑制作用很小 [7]。 西地那非和他达拉非均显着降低肝脏中波生坦的细胞内浓度，从而减少波生坦的降解。 对于 Ambrisentan，这种效果似乎不太明显 [7]。 因此，这种作用机制导致更高的 ERA 水平和降低接受联合治疗的患者的 PDE-5 抑制剂血浆浓度。 西地那非（PDE-5-抑制剂）和波生坦（ERA）的组合预计会产生最明显的相互作用。

到目前为止，这种药代动力学相互作用对疾病临床状态和进展的普遍性和作用尚不清楚。 迄今为止，仅在健康男性志愿者中研究过各自的联合治疗 [5,9]。