Vliv farmakologické interakce mezi ERA a inhibitory PDE-5 na sérové ​​hladiny léků a stav klinického onemocnění u pacientů s PAH (EPIC)

Mechanismy účinku Pro léčbu PAH byly schváleny tři ERA, včetně duálních inhibitorů Bosentan a Macitentan a selektivního inhibitoru endotelinového receptoru typu A (ETA-Inhibitor) Ambrisentan. Duální antagonisté inhibují jak receptor ETA, tak receptor typu B (ETB), zatímco selektivní antagonista ovlivňuje pouze receptor ETA [2]. Fyziologickým ligandem receptorů je endotelin-1, který se váže na ETA-receptor a způsobuje vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Vazba na ETB-receptor vede k endogenní produkci NO a prostacyklinu v endoteliálních buňkách.

Mezi inhibitory PDE-5 patří dvě látky Sildenafil a Tadalafil. Inhibují degradaci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), který spouští vazodilatační účinek endoteliálního NO.

Interakce Existují důkazy o farmakokinetické interakci (inhibice / indukce kritických cílů metabolismu léčiv a distribuce léčiv) obou tříd látek: inhibitory PDE-5 Sildenafil a Tadalafil jsou eliminovány hlavně v játrech jaterním enzymem Cytochrom-P450- Oxygenáza typu 3A4 (CYP3A4). Duální inhibitor Bosentan je substrátem i induktorem cytochrom-P450-oxydázy typu 3A4 a typu 2C9 [5,6].

Již ve studii in vivo bylo prokázáno, že současná aplikace inhibitorů PDE-5 a Bosentanu vede k systémovému snížení koncentrace inhibitoru PDE-5 o 40 % v důsledku účinku Bosentanu indukujícího CYP3A4 [ 5]. Sildenafil naopak vede ke snížené degradaci bosentanu v játrech s přibližně 50% zvýšením plazmatických hladin. Očekávaným výsledkem, zvláště při aplikaci vyšších dávek sildenafilu, je akumulace bosentanu a snížení hladin sildenafilu.

Nedávná studie in vitro ukázala, že tadalafil může sloužit také jako induktor CYP3A4, zatímco u sildenafilu tento účinek nebyl zjištěn [7].

Naproti tomu Macitentan, který byl schválen v roce 2013, nemá žádné klinicky relevantní účinky indukující CYP3A4. [8]. Studie in vitro také odhalila další interakci mezi ERA a inhibitory PDE-5. Oba inhibitory PDE-5 Sildenafil a Tadalafil ovlivňují transportní molekuly polypeptidů transportujících organické anionty (OATPs), které jsou zodpovědné za hepatocelulární příjem duálního ERA Bosentan. Měly také mírný účinek na příjem ambrisentanu.

Sildenafil je silný inhibitor OATP, zatímco tadalafil vykazuje pouze malou inhibici OATP [7]. Sildenafil i tadalafil významně snižují intracelulární koncentraci bosentanu v játrech, což vede ke snížení degradace bosentanu. U Ambrisentanu se tento účinek zdál být méně výrazný [7]. V důsledku toho tento mechanismus účinku vede k vyšším hladinám ERA a ke snížení plazmatických koncentrací inhibitoru PDE-5 u pacientů léčených kombinovanou léčbou. Nejvýraznější interakce se očekává u kombinace sildenafilu (PDE-5-inhibitor) a Bosentanu (ERA).

Dosud není prevalence a role této farmakokinetické interakce pro klinický stav a progresi onemocnění jasná. Příslušné kombinované léčby byly zatím zkoumány pouze u zdravých mužských dobrovolníků [5,9].