Az ERA-k és a PDE-5-inhibitorok közötti farmakológiai kölcsönhatás hatása a gyógyszeres szérumszintre és a betegség klinikai állapotára PAH-ban szenvedő betegeknél (EPIC)

Hatásmechanizmusok Három ERA-t hagytak jóvá a PAH kezelésére, beleértve a kettős gátlót, a boszentánt és macitentánt, valamint a szelektív A típusú endotelinreceptor-gátlót (ETA-inhibitor) az ambriszentánt. A kettős antagonisták mind az ETA-, mind a B típusú (ETB)-receptort gátolják, míg a szelektív antagonista csak az ETA-receptorra hat [2]. A receptorok fiziológiás liganduma az Endothelin-1, amely az ETA-receptorhoz kötődve érszűkületet és a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációját okozza. Az ETB-receptorhoz való kötődés endogén NO és prosztaciklin termeléséhez vezet az endothel sejtekben.

A PDE-5-inhibitorok közé tartozik a szildenafil és a tadalafil. Gátolják a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) lebomlását, ami kiváltja az endothel NO értágító hatását.

Kölcsönhatás Bizonyíték van mindkét anyagosztály farmakokinetikai kölcsönhatására (a gyógyszermetabolizmus és a gyógyszereloszlás kritikus célpontjainak gátlása/indukciója): a PDE-5-gátlók, a szildenafil és a tadalafil főként a májban, a citokróm-P450-enzim segítségével ürülnek ki. 3A4 típusú oxigenáz (CYP3A4). A kettős inhibitor Boszentán a 3A4 és 2C9 típusú citokróm-P450-oxidáz szubsztrátja és induktora is [5,6].

Egy in vivo vizsgálatban már kimutatták, hogy a PDE-5-inhibitorok és a boszentán egyidejű alkalmazása a PDE-5-inhibitor koncentrációjának 40%-os szisztémás csökkenéséhez vezet a boszentán CYP3A4-indukáló hatása miatt. 5]. Ezzel szemben a szildenafil csökkenti a boszentán lebomlását a májban, és körülbelül 50%-kal növeli a plazmaszintet. A várható eredmény, különösen nagyobb szildenafil adagok alkalmazásakor, a boszentán felhalmozódása és a szildenafilszint csökkenése.

Egy közelmúltban végzett in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a tadalafil CYP3A4-induktorként is szolgálhat, míg ezt a hatást a Sildenafil esetében nem mutatták ki [7].

Ezzel szemben a 2013-ban jóváhagyott Macitentannak nincs klinikailag jelentős CYP3A4-indukáló hatása. [8]. Az in vitro vizsgálat további kölcsönhatást is kimutatott az ERA-k és a PDE-5-inhibitorok között. Mind a PDE-5-inhibitorok, mind a szildenafil, mind a tadalafil hatással vannak a szerves aniont szállító polipeptidek (OATP) transzportmolekuláira, amelyek felelősek a kettős ERA boszentán hepatocelluláris beviteléért. Az ambriszentán bevitelére is enyhe hatást gyakoroltak.

A szildenafil az OATP-k erős inhibitora, míg a Tadalafil csak csekély mértékben gátolja az OATP-ket [7]. Mind a szildenafil, mind a tadalafil jelentősen csökkenti a boszentán intracelluláris koncentrációját a májban, ami a boszentán lebomlásához vezet. Az Ambrisentan esetében ez a hatás kevésbé volt kifejezett [7]. Következésképpen ez a hatásmechanizmus magasabb ERA-szinthez és csökkent PDE-5-inhibitor plazmakoncentrációhoz vezet a kombinált kezelésben részesülő betegeknél. A legszembetűnőbb kölcsönhatás a szildenafil (PDE-5-gátló) és a boszentán (ERA) kombinációja esetén várható.

Ez idáig nem tisztázott ennek a farmakokinetikai kölcsönhatásnak a prevalenciája és szerepe a betegség klinikai állapotában és progressziójában. A megfelelő kombinációs kezeléseket eddig csak egészséges férfi önkénteseken vizsgálták [5,9].