Effet de l'interaction pharmacologique entre les ARE et les inhibiteurs de la PDE-5 sur les taux sériques des médicaments et l'état clinique de la maladie chez les patients atteints d'HTAP (EPIC)

Mécanismes d'action Trois ARE ont été approuvés pour le traitement de l'HTAP, dont les inhibiteurs doubles Bosentan et Macitentan et l'Ambrisentan, inhibiteur sélectif des récepteurs de l'endothéline de type A (ETA-Inhibitor). Les antagonistes doubles inhibent à la fois le récepteur ETA et le récepteur de type B (ETB), tandis que l'antagoniste sélectif n'affecte que le récepteur ETA [2]. Le ligand physiologique des récepteurs est l'endothéline-1, qui se lie au récepteur ETA et provoque une vasoconstriction et une prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. La liaison au récepteur ETB conduit à une production endogène de NO et de prostacycline dans les cellules endothéliales.

Les inhibiteurs de PDE-5 comprennent les deux substances Sildenafil et Tadalafil. Ils inhibent la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (cGMP), qui déclenche l'effet vasodilatateur du NO endothélial.

Interaction Il existe des preuves de l'interaction pharmacocinétique (inhibition/induction de cibles critiques du métabolisme des médicaments et de la distribution des médicaments) des deux classes de substances : les inhibiteurs de la PDE-5, le sildénafil et le tadalafil, sont principalement éliminés dans le foie par l'enzyme hépatique Cytochrom-P450- Oxygénase de type 3A4 (CYP3A4). Le bosentan, un double inhibiteur, est à la fois un substrat et un inducteur de la Cytochrom-P450-Oxydase de type 3A4 et de type 2C9 [5,6].

Il a déjà été démontré dans une étude in vivo que l'application simultanée d'inhibiteurs de PDE-5 et de bosentan entraîne une réduction systémique de la concentration d'inhibiteurs de PDE-5 de 40 %, en raison de l'effet inducteur du CYP3A4 du bosentan [ 5]. Le sildénafil, en revanche, entraîne une diminution de la dégradation du bosentan dans le foie avec une augmentation d'environ 50 % des taux plasmatiques. Un résultat attendu, en particulier lorsque des doses plus élevées de sildénafil sont appliquées, est l'accumulation de bosentan et la réduction des niveaux de sildénafil.

Une récente étude in vitro a montré que le tadalafil peut également servir d'inducteur du CYP3A4, alors que cet effet n'a pas été détecté pour le sildénafil [7].

En revanche, le macitentan, qui a été approuvé en 2013, n'a aucun effet inducteur du CYP3A4 cliniquement pertinent. [8]. L'étude in vitro a également détecté une autre interaction entre les ARE et les inhibiteurs de la PDE-5. Les deux inhibiteurs de la PDE-5, le sildénafil et le tadalafil, affectent les molécules de transport des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP), qui sont responsables de l'absorption hépatocellulaire du bosentan double ERA. Ils ont également eu un léger effet sur la consommation d'Ambrisentan.

Le sildénafil est un puissant inhibiteur des OATP, alors que le tadalafil ne montre qu'une inhibition mineure des OATP [7]. Le sildénafil et le tadalafil réduisent de manière significative la concentration intracellulaire de bosentan dans le foie, ce qui entraîne une dégradation réduite du bosentan. Pour Ambrisentan, cet effet semblait moins prononcé [7]. Par conséquent, ces mécanismes d'action conduisent à des niveaux d'ERA plus élevés et à une diminution des concentrations plasmatiques d'inhibiteurs de PDE-5 chez les patients recevant un traitement combiné. L'interaction la plus distincte est attendue pour la combinaison de Sildenafil (PDE-5-Inhibitor) et de Bosentan (ERA).

Jusqu'à présent, la prévalence et le rôle de cette interaction pharmacocinétique pour l'état clinique et la progression de la maladie ne sont pas clairs. Jusqu'à présent, les traitements combinés respectifs n'ont été étudiés que chez des volontaires sains de sexe masculin [5,9].